海洋微生物次生代谢产物的生理活性和作用机制年度报告

摘要

海洋微生物已成为海洋新天然产物的主要来源之一,从2009年开始发现的海洋新天然产物的1/3以上者是由海洋微生物产生的.从这些天然产物中寻找有重要作用的药物先导化合物,对于开发新的药物有重要的意义.该研究围绕其中成药性高的含氮和卤代化合物,展开研究,通过培养基优化和环境胁迫,从海洋微生物的发酵产物中获得结构新颖的、具有显著活性的含氮和卤代等海洋新天然产物.利用抗肿瘤等细胞或分子筛选模型,在细胞和分子水平上对具有生态学效应的次生代谢产物进行抗肿瘤、抗炎、抗病毒和抗菌等活性评价;探讨具有生态学效应的次生代谢产物与抗肿瘤、抗菌等药理活性之间的内在联系和规律性;发现生理活性先导化合物,并对某些具有显著生理活性的分子进行作用靶点和作用机制的探索,从而探讨海洋微生物次生代谢产物的生理活性机制.通过发酵优化、结构衍生和化学合成,从3株海洋微生物发酵产物中获得了29个生物碱和聚酮及其氯代化合物,其中13个为新化合物、4个新生物碱体外具有强抗甲型流感病毒(H1N1)活性.对2个具有显著抗肿瘤作用的化合物在体内外进行了深入的抗肿瘤作用的研究,并初步完成了1个药物先导化合物的成药性评价.首次发现吲哚二萜生物碱和脱氢苯丙氨酸构成的二酮哌嗪生物碱具有抗H1N1病毒活性,发现化合物Wentilactone A有较强的抗肺癌作用,其抗肿瘤作用效果优于阳性对照环磷酰胺.并对该化合物的制备工艺、理化性质、急性毒性、生殖毒性、剂型等进行了全面的研究,成药性前景良好,鉴于目前临床上尚未有非常有效地针对小细胞肺癌的化疗药物,该次研究发现的化合物具有对小细胞肺癌非常明确的疗效,且作用靶点明确,有望开发成为一类新药.