黏多糖贮积症Ⅲ型基因突变谱及造血干细胞移植效果分析

摘要

目的 分析黏多糖贮积症Ⅲ型（MPSⅢ）患儿基因型、临床特点及造血干细胞移植（HSCT）治疗的效果，以提高对该病的认识。方法 采集2021年1月—2022年12月在河北中西医结合儿童医院血液科就诊的5例MPSⅢ患儿临床、生化、影像学及基因测序结果。用荧光底物法测量患儿白细胞相应溶酶体酶的活性，采用高通量测序进行基因检测。随访5例患儿接受异基因HSCT治疗的预后。结果 5例MPSⅢ患儿均为男性，确诊年龄2岁～7岁5个月，临床表现包括躁动不安、面容粗糙、关节僵硬、进行性智力低下、语言发育落后、睡眠障碍，4例有听力受损，部分患儿有反复呼吸道感染、运动发育落后、骨骼畸形、肝脾肿大、攻击行为等表现，其中MPSⅢA型4例，外周白细胞硫酸乙酰肝素硫酸酯酶（SGHS）活性为2.2～5.8 nmol/（g·h）[参考：119.6～494.4 nmol/（g·h）]。MPSⅢC型1例，外周白细胞乙酰CoA-氨基葡糖-N-乙酰转移酶（HGSNAT）活性为7.1 nmol/（g·h）[参考：276.2～660.5 nmol/（g·h）]。全外显子测序（WES）显示4例MPSⅢA型患儿SGSH基因存在复合杂合变异，分别为c.863C＞T（p.Pro2881Ile）和外显子1-8杂合缺失、c.703G＞A（p.Asp235Asn）和c.1235T＞C（p.Leu235Pro）、c.1129G＞A（p.Arg377Cys）和c.1063G＞T（p.Glu355Lys）、c.703G＞A（p.Asp235Asn）和c.97G＞A （p. Gly33Arg）。上述变异中的外显子1-8杂合缺失和c.1235T＞C属于新发变异，ACMG评级这8个变异为可能致病性或致病性变异。MPSⅢC型患儿的HGSNAT基因存在复合杂合变异，分别为c.819T＞G（p.Asn273Lys）和c.1277G＞A （p.Gly426Glu）,两个变异ACMG评级均为致病性变异，其中c.1277G＞A变异属于新发现的致病性变异。经过HSCT治疗，5例患儿均获得顺利植入，+30 d查外周血白细胞酶活性均达到正常水平，5例患儿随访8～27个月，目前均存活，智力水平稳定，较移植前未见减退，关节僵硬、骨骼畸形症状明显改善。结论 MPSⅢ确诊和分型需要酶学检测和基因测序。MPSⅢA和C亚型对HSCT治疗均有效，HSCT治疗可以改善MPSⅢ患儿临床症状。