乳腺癌与甲状腺激素及甲状腺受体的关系研究

摘要

乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤之一,其发病率逐年上升且趋于年轻化。尽管其发病机制复杂,但激素与受体激活是肿瘤发生发展的主要机制。而影响激素如何激活或者抑制受体的转录和活性,是肿瘤机制研究的前沿和热点。研究发现三碘甲腺原氨酸(3,5,3'-tri-iodothyronine,T3)抑制细胞周期蛋白D1和T1基因表达,调节乳腺上皮细胞细胞周期的进程进而降低乳腺上皮细胞的增殖[1]。甲状腺激素可能通过允许作用对雌激素等产生影响[2]。Dinda等研究T47-D细胞系(表达较多雌激素受体)发现,T3影响其生长及增殖周期,提升 p53基因水平,促进 pRb蛋白磷酸化,且过程与雌激素受体信号通路交叉调节T47-D细的分化与增殖。有学者研究T3和雌二醇(E2)对人乳腺癌细胞株(MCF-7,T47-D)作用时发现,ER 拮抗剂抑制-tamoxifen抑制T3和 E2依赖的细胞增殖作用,T3协同增强E2对T47-D细胞株的增殖作用,还促进雌激素-雌激素受体所介导的基因表达,但这种效果较 E2作用较轻,这些研究证明T3协同E2促进乳腺癌细胞增殖,还增强 E2的促细胞分裂作用[3]。肿瘤易感基因101(TSG101)(与酵母菌 vps23基因同源的哺乳动物基因),负责细胞内蛋白质的分选、囊泡的运输、保持基因组的稳定性,在乳腺癌、甲状腺癌组织[4]中均存在过表达。TSG101的上游调控元件存在甲状腺转录因子2(TIF-2)和甲状腺激素受体结合位点,在转化原发性肿瘤细胞中,甲状腺激素可能差异参与对TSG101启动子活性的差异性调节过程,进一步影响疾病的发生发展[5],这些提示乳腺癌的发展受甲状腺激素的调节。但是甲状腺激素对乳腺癌产生影响的途经尚不十分清楚,且乳腺癌组织中是否有甲状腺激素受体的表达尚无较为明确的报道,但有研究对70例散发乳腺癌患者甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TR)表达和突变情况进行研究,未发现乳腺癌组织中TR的表达,但在一些病例中,如原发性乳腺癌患者,继发性乳腺癌患者,进行 RNA和蛋白质水平的检测,发现 TRα和TRβ基因表达情况发生了特异性的改变[6],因此可以认为甲状腺受体的变化可能与乳腺癌的发生发展有关。