达格列净芳环间亚甲基改造对活性和药代性质的影响

摘要

目的:考察达格列净芳环间亚甲基的取代对活性和药代性质的影响,为寻找更理想的药物探索改造方向.方法:考察取代衍生物对正常大鼠糖负荷后的尿排糖量、血糖和尿量等指标,正常大鼠体内静脉给药和经口给药后的血药浓度,并计算药代参数.结果:(1)大鼠尿排糖和降血糖实验显示,与模型组相比,一甲基取代产物(TY702-5)和二甲基取代产物(TY702-5D)在0～6h和6～24 h尿排糖量及0～3 h血糖抑制率呈剂量依赖性增加(P＜0.05);同等剂量下,TY702-5和TY702-5D在0～6 h和6～24 h尿排糖量及0～3 h血糖抑制率明显低于达格列净组(P＜0.05);同等剂量的TY702-5D的血糖抑制效果优于尿排糖效果.(2)体内吸收实验显示,与达格列净相比,TY702-5的吸收速度(Tmax)和程度(Cmax和AUC)增加,消除半衰期(T1/2)基本不变,组织分布和生物利用度下降.TY702-5D的药物吸收速度加快,吸收程度降低,组织分布增加,消除半衰期和生物利用度下降.结论:达格列净芳环间亚甲基改造后,药物的活性降低,且对尿糖和血糖的影响存在差异,对药物的各项药代参数有较大影响,提示利用这个位置结合其他部位进行改造,有可能得到一个更理想药物.