基于差异基因网络特性探究乳腺癌他莫昔芬耐药的关键标志物

摘要

他莫昔芬适用于绝经前或绝经后的患者,能有效降低雌激素受体阳性(estrogen receptor positive,ER+)患者的死亡率和复发率,目前仍然是乳腺癌内分泌治疗的基础用药,然而在临床应用中已经发现约半数患者出现原发或继发性他莫昔芬耐药.因此,鉴定有效的他莫昔芬耐药关键基因将为TAM治疗ER+的乳腺癌患者提供重要的参考价值.本文首先联合Cancer Cell Line Encyclopedia(CCLE)数据库中的乳腺癌细胞系表达谱和STRING数据库中人类蛋白相互作用数据,得到了基于乳腺癌的蛋白互作(breast cancer-based PPI,B_PPI)网络.再通过walktrap算法对B_PPI网络中的基因进行聚类分析,产生不同大小的群落.同时,收集并分析GEO(Gene Expression Omnibus)数据库中与他莫昔芬耐药相关的乳腺癌转录组数据,从而得到表达差异基因.再用reciprocal best-hit方法对群落与表达差异基因进行相似性分析找出与他莫昔芬耐药相关的群落.依据群落的功能特性和差异基因网络特性筛选耐药核心基因.最后选用核心基因STAT1和CDH1作为示例,探究基因表达情况与预后的关系.构建了包含7904个基因和213422个连接数的乳腺癌蛋白互作网络.经预后标记物验证发现CW4、CW5、CW13、CW21和CW33群落(共3863个基因)与他莫昔芬耐药相关,且CW5的显著性最高.功能分析发现CW5中基因参与丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路.选取前5个具有高节点度的表达差异基因STAT3、STAT1、CDH1、EGR1和PRKCA作为TAM耐药的核心基因,并通过他莫昔芬治疗后预后数据及文献证据验证核心基因表达与他莫昔芬耐药密切相关.耐药核心基因的表达情况与他莫昔芬治疗ER+乳腺癌患者的疗效关系密切.表达差异基因网络特性可以用于筛选乳腺癌他莫昔芬耐药的关键基因.