依维莫司序贯给药在结节性硬化相关肾血管平滑肌脂肪瘤治疗中的应用

摘要

目的:评价依维莫司序贯给药方案在中国结节性硬化相关肾血管平滑肌脂肪瘤(TSC-RAML)治疗中的疗效,安全性及卫生经济学影响等。方法:2017年7月-2018年7月开展为期1年的前瞻性队列研究,将47例经临床诊断标准或基因诊断标准明确诊断为的成年TSC-RAML患者纳入研究,患者至少有1个肾血管平滑肌脂肪瘤(RAML)直径≥3 cm。依据患者意愿及经济情况分为标准治疗组(19例)和序贯治疗组(28例),两组初始剂量均为依维莫司10 mg QD,口服,持续服药3个月;标准治疗组维持10mg QD,口服治疗至第12个月,序贯治疗组从第4个月开始减量为5 mg QD口服至第12个月。随访周期均为12个月,分别于治疗后1、3、6、9、12个月时进行疗效(磁共振影像)、血药浓度及安全性评价(CTCAE v 4.0标准)。主要研究终点是RAML体积相对于基线减少≥50%,没有直径≥1 cm的新发病灶及≥2级的RAML相关出血;主要观察指标包括:肿瘤体积、血药浓度、不良反应发生率、皮肤病变反应率及卫生经济学指标。结果:两组治疗1、3、6、9、12个月时肿瘤体积总和较基线减少≥50%的患者比例分别为:42.1%vs.39.3%、47.4%vs.57.1%、63.2%vs.64.3%、57.9%vs.64.3%、63.2%vs.60.7%。两组不同时间皮肤病变反应率分别为:26.3%vs.25.0%、36.8%vs.35.7%、42.1%vs.39.3%、42.1%vs.39.3%、42.1%vs.39.3%。主要不良反应包括:口腔黏膜炎、皮疹、泌尿系感染、月经失调、贫血、肝功能异常、非感染性肺炎等,多为1~2级,累计3~4级不良反应发生率为27.7%。两组在治疗前3个月总体不良反应发生率及3~4级不良反应发生率差异无统计学意义,治疗12个月时序贯治疗组的总体不良反应发生率和3~4级不良反应发生率均显著低于标准治疗组。两组中药物减量或中断的发生率分别为68.4%vs.39.3%。给药3个月和12个月时两组依维莫司的血清平均谷浓度分别为(19.63±7.02)μg/L vs.(20.09±8.49)μg/L、(15.45±5.37)vs.(9.07±4.05)μg/L。两组12个月累计平均治疗费用分别为(105000±10025)和(75500±7582)元。结论:中国TSC患者的依维莫司血药浓度高于一项多中心随机对照前瞻性临床研究报道的结果,药物治疗疗效显著,但不良反应的发生率更高。相比于传统的依维莫司10 mg持续给药方案,序贯给药方案具有相似的疗效,而患者不良反应发生率及强度显著降低,卫生经济学也更具优势。因此,基于血药浓度监测的个体化给药方案可以使患者获得更好的临床获益和安全性,节约医疗支出。