BRAF突变及其靶向治疗在儿童脑胶质瘤中的应用与挑战

摘要

胶质瘤是儿童以及青少年最常见的脑肿瘤,常规治疗方法往往无法延长患者无进展生存期,部分难治性、复发性、无法手术治疗的胶质瘤患者5年生存率仅10%左右。研究发现,部分胶质瘤患者存在B型迅速加速性纤维肉瘤(B-type rapidly accelerated fibrosarcoma,BRAF)基因突变,这为BRAF靶向治疗提供了一定契机,也使BRAF靶向治疗在脑胶质瘤中的应用成为研究热点。多项国际多中心临床试验结果表明,单用或联合使用BRAF抑制剂和细胞外信号调控激酶(extracellular signal-regulated kinase,MEK)抑制剂能显著延长儿童脑胶质瘤患者的无进展生存期,其治疗效果已获得广泛认可。多种BRAF抑制剂已获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)的批准用于治疗复杂、难治性、复发性胶质瘤,司美替尼作为MEK1/MEK2的强效抑制剂,可显著延长神经纤维瘤1(Neurofibromin 1,NF1)基因相关低级别胶质瘤(pediatric low-grade glioma,PLGG)的无进展生存期,该药已于2020年获美国FDA批准用于NF1突变的神经纤维瘤病患儿,2023年5月中国国家药监局也批准了该药用于中国市场。目前仍有多种BRAF抑制剂处于临床试验阶段。本文介绍了BRAF突变概况及其在儿童脑胶质瘤中的突变特征,同时总结BRAF靶向治疗在儿童脑胶质瘤中的临床试验成果,并对其不良反应和耐药问题进行评述。