细胞周期依赖性激酶2与其抑制剂的残基特异性结合的计算分析（英文）

摘要

细胞周期依赖性激酶2(CDK2)是细胞周期调控中的关键大分子.在癌细胞中,CDK2常被过度表达,因此抑制CDK2的表达是治疗乳腺癌、白血病和淋巴瘤等多种癌症有效的方法.在分子水平上定量表征CDK2与其抑制剂之间的相互作用,可为药物开发提供更深入的蛋白质与抑制剂的相互作用机制和线索.本文采用计算丙氨酸扫描和相互作用熵方法,研究CDK2与13种抑制剂结合的微观机制.该方法得到的结合自由能与实验值之间的相关系数为0.76∽0.83.计算结果揭示了这13种抑制剂中的两种结合模式,即范德华占优势和静电占优势.通过将总能量分解为每个残基的贡献,确定了结合过程中五个疏水残基为热点残基,同时发现了能够决定CDK2与抑制剂结合强度的残基.