6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶甲酸合成工艺

摘要

为了解决N-(4-((1R,3S,5S)-3-氨基-5-甲基环己基)吡啶-3-基)-6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶酰胺(PIM447)中间体6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物1)的放大工艺问题,以5-氟吡啶-2-甲酸(化合物2)为原料,经氧化、氯代、卤素交换、酯化、Suzuki偶联、水解反应制备了化合物1.化合物2与H2O2的氧化反应生成2-羧酸-5-氟吡啶-N-氧化物(化合物3).化合物3与POCl3氯代反应得到6-氯-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物4),在HBr-HOAc溶液中,化合物4发生卤素交换反应得到6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸(化合物5).化合物5与MeOH酯化反应生成6-溴-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(化合物6).化合物6与2,6-二氟苯硼酸发生Suzuki偶联反应得到6-(2,6-二氟苯基)-5-氟吡啶-2-甲酸甲酯(化合物7).最后,化合物7在NaOH/MeOH溶液中水解生成目标化合物1,总收率达到58.7％.