β-锗代α-氨基酸衍生物的合成、抗肿瘤活性及构效关系研究

摘要

目的设计合成具有不同取代基的锗代α-氨基酸衍生物,研究它们的抑瘤活性及构效关系。方法根据有机锗衍生物的抑瘤作用原理,设计合成了9个锗代α-氨基酸衍生物,测试了所合成的化合物对于小鼠H22肿瘤生长的抑制活性,利用C2的QSAR+和Catalyst进行构效关系研究和建立药效团模型。结果合成9个目标化合物,其结构利用1H-NMR、13C-NMR、红外光谱、元素分析等方法进行了确证,含有不同取代基的化合物[Ⅰ]均具有一定的抑瘤活性;无论是高剂量(150 mg.kg-1.d-1)还是低剂量(75 mg.kg-1.d-1),含硝基的[Ⅰ-2]和[Ⅰ-7]以及高剂量的溶肉瘤素衍生物[Ⅰ-6]与含羟基的衍生物[Ⅰ-3]和[Ⅰ-4]对小鼠H22肿瘤生长的抑制率(灌胃)均超过阳性对照5-FU(皮下注射,15 mg.kg-1.d-1)。将低剂量组的抑瘤活性实验结果利用C2的QSAR+和Catalyst进行处理,得合适的QSAR方程Activity%=-18.122 7-12.032×AlgP98-3.127 14×Hd-4.337 015×HOMO+0.011 247×Wiene和药效团模型。结论含有不同取代基的锗代α-氨基酸衍生物的抗肿瘤活性与苯环上取代基的性质有关,吸电子基团的存在通过影响分子的HOMO增强抗肿瘤活性。