Notch调节Rb-E2F信号通路物理机制的模型化研究

摘要

Notch-Jagged信号对Myc-E2F通路的调控动力学机制,一直缺乏完整系统的理解.本文基于质量作用原理、Hill动力学与Michaelis-Menten方程,建立较为完整的理论模型,研究Notch调节Rb-E2F信号通路的一种物理机制.通过分析Notch信号对Rb-E2F信号通路中基因激活、蛋白合成动力学的调节特性,研究发现,Notch-Delta通过细胞间交替信号传导,使得信号传导接受、发送协调一致,并且稳定可靠:Notch细胞内结构域(NICD)通过与CSL结合调节Myc靶基因,调控Rb-E2F开启/闭合;当受体(Notch)与发送方细胞的外部配体(Dext或Jext)相互作用时,通过Jext调控作用,会使得Notch、Delta、Jagged和NICD,以及Myc、CycD、Rb、RE的动力学模式改变.通过分析Notch调节Rb-E2F信号通路的动力学稳定性,进一步揭示了Jagged(包括在Notch-Delta的信号传导)是如何调控下游基因激活、蛋白合成;预测了当Notch保持在开启状态时,在强烈的Jext刺激作用下,还可以激活Rb-E2F稳态开关.本文理论结果符合实验,进一步揭示了相邻细胞的配体相互作用对Myc-E2F动力学的调控机制,不仅为后续系统地研究Notch信号的调控作用提供了必要的参考,而且还可为设计阻断Notch异常导致的癌症治疗方案提供理论依据.