基于mTOR/Akt信号通路探讨肠道菌群与抑郁症发病的潜在联系

摘要

目的基于雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)信号通路探讨肠道菌群与抑郁症发病的潜在联系。方法将小鼠分为CT组(对照未建模小鼠)、CUMS组[持续8周慢性不可预测轻度应激(chronic unpredictable mild stress,CUMS)方案的小鼠]和3组抗菌药物处理后的小鼠,并接种了来自CT小鼠(CT-tr组)或CUMS小鼠(CUMS-tr组、CUMS-tr+5-HTP组)的粪便微生物群。接种后8周,对小鼠进行明暗盒、飞溅试验、新奇抑制进食、悬尾试验和强迫游泳试验来评估小鼠焦虑和抑郁样行为。通过免疫荧光染色检测海马齿状回中的新生神经元,采用Western blot分析mTOR/Akt信号通路表达。采用血清代谢组学分析CUMS微生物群转移对血清氨基酸影响。结果在行为测试中,CUMS模型小鼠表现出明显的抑郁样行为。CUMS微生物群接种后8周,CUMS-tr组小鼠在悬尾和强迫游泳测试中都表现出类似抑郁的行为,并在飞溅测试和新颖性抑制喂养测试中得到证实。与CT-tr组相比,CUMS-tr组小鼠海马中增殖神经干细胞的数量显著减少(P<0.05),并且mTOR和Akt的磷酸化显著降低(P均<0.05)。血清代谢组学分析显示,CUMS-tr组小鼠的5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)前体色氨酸(tryptophan,Trp)及其直接前体5-羟基色氨酸(5-hydroxytryptophan,5-HTP)水平显著降低(P均<0.05)。此外,CUMS-tr组小鼠的海马中Trp、5-HT、5-HTP水平较对照组显著降低(P均<0.05)。CUMS-tr+5-HTP组经5-HTP治疗后,小鼠的进食潜伏期、梳理潜伏期、悬尾测试和强迫游泳测试中不动时间均显著降低(P均<0.05),并且海马组织中增殖的神经干细胞数量和mTOR和Akt的磷酸化均显著增加(P均<0.05)。结论CUMS引起的微生物群失调会通过Trp代谢的变化损害海马中5-HT合成,导致神经发生减少和mTOR/Akt信号通路抑制。