富马酸丙酚替诺福韦的工艺改进

摘要

本研究改进了富马酸丙酚替诺福韦(1)的合成工艺,并实现了公斤级放大。将替诺福韦一水合物(2)与亚磷酸三苯酯在甲苯中回流反应后,加入丙酮并调至pH 2~3,直接得(R)-9-(2-苯氧基膦酸甲氧基丙基)腺嘌呤(3)的无水结晶。3在混合溶剂中氯代后,与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐反应,生成9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5)。5与0.5倍摩尔量的富马酸在丙酮中成盐得到目标化合物1,化学纯度99.97%,手性纯度99.94%,总收率59%(以2计)。改进后的合成工艺生产成本低、操作简便,更适合工业化生产。