经口六价铬暴露毒作用模式中关键毒性通路的生物信息学分析

摘要

[背景]经口六价铬[Cr(Ⅵ)]暴露可导致小鼠消化道肿瘤发生,而目前机制尚未明确。通过网络数据挖掘和计算毒理学的分析预测化学物的暴露风险已成为毒理学研究的重要研究手段,可助于阐述毒作用模式(MOA)和识别关键毒性通路。[目的]识别并评价经口Cr(Ⅵ)暴露MOA中的关键事件。[方法]通过比较毒理基因组数据库(CTD)和基因表达综合数据库(GEO),分别构建基因集,并导入Ingenuity^(■)Pathway Analysis(IPA)软件进行通路富集分析及生物学功能分析,识别经口Cr(Ⅵ)暴露靶器官毒效应的潜在关键毒性通路。基于改良Bradford Hill原则,对Cr(Ⅵ)经口暴露MOA的潜在关键毒性通路进行证据权重(WOE)评价。[结果] CTD中筛选出与经口Cr(Ⅵ)暴露相关文献共54篇,其中肝脏及肠道相关文献分别有18篇和9篇,对应125个和272个相关基因。通路富集及生物学功能分析显示,肝脏及肠道扰动通路主要与细胞应激和损伤、细胞周期调控和凋亡相关。核因子E2相关因子2(Nrf2)通路及芳香烃受体(AHR)通路或为关键毒性通路,参与Cr(Ⅵ)细胞毒性介导的MOA。Nrf2通路激活与小鼠隐窝细胞增殖的染毒剂量(≥170 mg·L^(-1)重铬酸钠)及出现时间点(90 d)相似,提示Nrf2通路激活或为细胞毒性介导的MOA关键事件。WOE评价结果显示这一假设的证据效力为中等,其中生物学合理性及剂量-反应关系的证据效力较高。[结论] Nrf2通路激活或为Cr(Ⅵ)经口暴露引起小肠肿瘤发生细胞毒性介导的MOA中启动或维持隐窝细胞增殖的关键事件。