靶向抑制JAK受体天然单体化合物筛选及在炎症性肠道疾病中的治疗作用和机制

摘要

目的JAK受体抑制剂作为新一代治疗炎性肠病的药物,展现出较好的治疗效果。本研究拟筛选具有靶向抑制JAK受体的天然单体化合物,探索其对炎性肠病的治疗作用及机制。方法基于药物-受体结合的docking模拟,在SPECS数据库、IBS数据库及Dictionary of Natural Products中筛选具有潜在和JAK受体相互作用的单体化合物。采用硫酸葡聚糖DSS制备小鼠结肠炎模型,制备5-FU所致小鼠结肠炎模型及肠缺血再灌注肠损伤模型。结合在体动物实验与体外细胞实验,探索筛选出的化合物对以上肠道疾病的作用,基于JAK通路探索其机制。结果通过分子对接技术共筛选出92种化合物,主要为生物碱类化合物66种,还包括黄酮类、皂苷类等其他化合物26种。文献调研及预实验,本研究拟选出包括葛根素等10种化合物进行研究。现有研究提示该10种化合物均对DSS所致小鼠溃疡性结肠炎具有显著缓解作用,显著降低炎症因子表达、肠上皮细胞凋亡及肠道氧化应激。作用机制与抑制JAK2受体相关,具体的机制仍在研究中。结论天然产物中存在较多具有抑制JAK受体活性的单体化合物,相对于合成的化合物,从天然产物数据库中筛选可一定程度上降低制药成本,降低药物副作用。本研究为抗炎性肠病的药物选择和研发提供科学依据,对中药药理作用机制的阐述提供科学思路。