基因多态性与大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病药代动力学及疗效评价

摘要

目的探讨SLCO1B1c.521T＆C基因变异对大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）药代动力学和临床疗效的影响。方法选择2008年1月至2013年12月武汉市儿童医院血液内科收治的82例ALL患儿为研究对象,依据基因分型结果,将患儿分为SLCO1B1c.521T＆C基因变异组和未变异组。参考ALL-BFM 2000化疗方案,甲氨蝶呤化疗剂量为3～5 g/m2静脉滴注给药;四氢叶酸于甲氨蝶呤用药36 h后开始解救,并根据第48小时甲氨蝶呤血药浓度进行调整。固相萃取高效液相色谱法（Spe-HPLC）分析24、48、72 h血清中甲氨蝶呤及其代谢产物7-OH甲氨蝶呤浓度。NLME群体药代动力学方法估算药代动力学参数;比较两组患儿药代动力学、毒性反应、四氢叶酸解救剂量,随访5年ALL复发率及无事件生存率。结果 82例ALL患儿中SLCO1B1c.521T＆C变异组21例[突变杂合子型（TC）20例,突变纯合子型（CC）1例],未变异组[野生纯合子型（TT）] 61例。SLCO1B1c.521T＆C变异组患儿48、72 h甲氨蝶呤血药浓度明显高于未变异组,差异有统计学意义[48 h:（1.00±1.41）比（0.34±0.17）μmol/L,t=2.131,P=0.046;72 h:（0.31±0.26）比（0.08±0.04）μmol/L;t=3.995,P=0.001]。变异组48 h后甲氨蝶呤血药浓度曲线下面积（AUC48-∝）为（23.18±19.91）h·μmol/L,明显高于未变异组（t=4.025,P=0.001）。变异组患儿超甲氨蝶呤血药浓度安全阈值（0.1 μmol/L）时间（TC＆0.1 μmol/L）显著高于未变异组,差异有统计学意义[（95.3±22.0）比（67.1±7.5）h,t=5.880,P＆0.001];变异组患儿所需四氢叶酸解救平均剂量高于未变异组,差异有统计学意义[（312.7±287.8）比（140.6±27.5）mg/m2;t=2.614,P=0.017]。变异组患儿胃肠道和肝脏严重毒性反应（Ⅲ～Ⅳ级）的发生率均显著高于未变异组[胃肠道33%（7/21）比5%（3/61）;肝脏:24%（5/21）比2%（1/61）],差异均有统计学意义（χ2=9.275、8.289,P均＆0.05）。变异组患儿住院天数（4.95±1.43）d,未变异组（4.05±0.22）d,差异有统计学意义（t=2.881,P=0.009）。变异组5年累积复发率9%（2/21）,未变异组13%（8/61）。5年内变异组和未变异组无事件生存率分别为86%和87%,两组差异无统计学意义（χ2=0.001,P=0.971）。结论 SLCO1B1c.521T＆C基因变异是影响ALL患儿甲氨蝶呤药代动力学的重要因素,适当增加变异组患儿四氢叶酸解救强度,对降低甲氨蝶呤的严重毒性作用有益,但不影响大剂量甲氨蝶呤治疗长期疗效。