肺腺癌患者表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药前后EGFR基因状态变化情况探讨

摘要

目的应用突变扩增阻滞系统（ARMS）法检测肺腺癌患者表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得性耐药前后EGFR基因突变情况, 并用微滴式数字PCR系统（ddPCR）对其进一步验证, 探讨获得性耐药前后EGFR基因状态的变化情况, 并结合这些变化情况讨论导致这些EGFR基因改变的可能原因。方法收集EGFR-TKI治疗前以及EGFR-TKI获得性耐药后均进行取材的肺腺癌患者20例, 其中EGFR-TKI治疗前ARMS法EGFR基因检测有5例为野生型, 15例为EGFR-TKI敏感性突变位点L858R和19-del, 疾病进展时间4～18个月不等, 男性13例, 女性7例。采用ARMS法进行EGFR基因第18、19、20、21号外显子突变检测, ddPCR对其进一步验证。结果 20例肺腺癌患者中, 5例EGFR-TKI治疗前EGFR基因野生型患者, 在发生EGFR-TKI获得性耐药后EGFR基因同样为野生型。15例治疗前EGFR-TKI敏感性突变患者中, 获得性耐药后有10例EGFR基因发生了改变, 其中T790M突变的有8例, 1例患者EGFR基因由原来的L858R变为G719X+S768I双突变, 还有1例患者EGFR基因由原来的19-del变为野生型。其次, EGFR-TKI获得性耐药后ARMS法有2例发生T790M突变的胸水细胞块未检出。结论 EGFR基因T790M突变是导致获得性耐药的主要突变类型;对于EGFR基因阴性患者, EGFR-TKI获得性耐药并没有使其EGFR基因发生改变;对于EGFR-TKI敏感性的EGFR突变患者, EGFR-TKI获得性耐药可能会使EGFR药敏突变位点发生丢失或改变。