基于Bcl-xL靶点的积雪草酸衍生物的合成及生物活性研究

摘要

目的 合成基于Bcl-xL靶点的新型积雪草酸衍生物,并进行生物活性测试与分子对接研究.方法 以积雪草酸为先导化合物,对其A环及C-28位进行修饰,合成10个新型积雪草酸衍生物;采用MTT法,选用人癌细胞SGC7901和A549进行初步的体外抗肿瘤活性研究;对活性好的化合物进行细胞凋亡检测实验,测试其诱导凋亡能力;进行分子对接及Bcl-xL受体活性抑制实验,研究化合物与Bcl-xL受体之间的作用.结果 合成了10个未见文献报道的新型积雪草酸衍生物,其结构经过1 H-NMR、13C-NMR和HR-MS确证.所有化合物对A549和SGC7901细胞增殖的抑制作用均优于积雪草酸,其中化合物I5和I6抗肿瘤活性强于阳性对照药吉非替尼;细胞凋亡实验表明I5对A549细胞具有一定程度的诱导凋亡作用;分子对接显示I5与Bcl-xL具有较好的结合能力;在Bcl-xL受体抑制实验中,I5的IC50值为0.17 μmol·L-1,对Bcl-xL受体具有一定程度的抑制作用.结论 化合物I5具有成为新的Bcl-xL抑制剂潜能,值得进一步研究.