头孢哌酮钠/三唑巴坦钠不同配比复方制剂的体内、外抗菌活性试验及小鼠毒性研究

摘要

目的考察及评价头孢哌酮钠/三唑巴坦钠以1:1、2:1、4:1、8:1配比的复方制剂对临床分离致病菌的体外抗菌作用,及其对金葡球菌、大肠埃希氏菌和铜绿假单胞菌感染小鼠的体内保护作用,拟找出头孢哌酮钠与三唑巴坦钠的最佳配比,为进一步开发头孢哌酮/三唑巴坦复方制剂提供依据.方法采用琼脂二倍稀释法测定了头孢哌酮钠/三唑巴坦钠复方制剂(1:1、2:1、4:1、8:1)对临床分离致病菌(包括产β-内酰胺酶和产超广谱酶ESBLs菌株)的体外抗菌作用及对产酶金葡球菌和大肠埃希氏菌感染小鼠的体内保护作用.采用紫外分光光度法测定头孢哌酮钠/三唑巴坦钠复方制剂(1:1、2:1、4:1、8:1)及单用头孢哌酮对8种标准β-内酰胺酶的稳定性,并与头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林、哌拉西林/三唑巴坦等β-内酰胺抗生素进行比较.比较小鼠一次静脉注射头孢哌酮钠/三唑巴坦钠(4:1)的急性毒性.结果头孢哌酮钠/三唑巴坦钠以1:1、2:1、4:1和8:1配伍均可比单用头孢哌酮对产酶耐药菌株的MIC50降低1/2～1/64,其中1:1、2:1、4:1的体外抗菌活力基本相同,略强于8:1.4:1配伍体外活性与头孢哌酮/舒巴坦相当.头孢哌酮钠/三唑巴坦钠(4:1)比单用头孢哌酮对产超广谱酶ESBLs菌株的抗菌活性提高4倍以上.体内试验表明,头孢哌酮钠/三唑巴坦钠以1:1、2:1、4:1、8:1配伍比单用头孢哌酮对产酶金葡球菌和产酶大肠埃希氏菌的体内疗效提高2～3倍.β-内酰胺酶稳定性试验的结果表明不同配比头孢哌酮/三唑巴坦对所试β-内酰胺酶稳定性明显高于单用头孢哌酮;其中对铜绿假单胞菌PSE-1、OXA-5产生的β-内酰胺酶的抑酶率达80%以上,头孢哌酮/三唑巴坦联合配伍对质粒介导酶的稳定性显著优于染色体介导的酶.注射用头孢哌酮钠/三唑巴坦钠(4:1)对小鼠静脉注射的LD50均大于4g/kg.其急性毒性反应与单用头孢哌酮、三唑巴坦相似.结论第三代头孢菌素头孢哌酮与酶抑制剂三唑巴坦联用可显著提高体内、外抗菌活性,可缓解产酶菌耐药状况,而且联用与单用的LD50值无显著差异,表明联用是临床治疗产酶菌的理想选择.