BRAF V600突变型非小细胞肺癌的治疗进展

摘要

肺癌是中国发病率和死亡率均排在第一位的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占肺癌的85％.鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1(V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)突变在NSCLC中的发生率为1.5％～3.5％,而BRAF V600约占所有BRAF突变的50％,其中V600E突变最为常见.国内外研究显示,NSCLC中的BRAF突变在男女比例和吸烟状态等方面的差异并不一致,而在病理学类型上,BRAF突变(尤其是BRAF V600E突变)的NSCLC患者均以腺癌为主.BRAF V600突变NSCLC患者的预后差,总生存期(overall survival,OS)较短.在此类患者的药物治疗方面,目前化疗和免疫治疗的临床获益并不理想,化疗的无进展生存期(progression-free survival,PFS)仅为1.5～4.2个月;免疫检查点抑制剂治疗BRAF突变NSCLC患者的PFS也只有2.5～5.3个月.而近年来靶向治疗的应用,为肺癌BRAF突变患者带来了新的希望.Ⅱ期临床试验VE-BASKET使用了BRAF抑制剂维莫非尼治疗BRAF V600E突变型NSCLC,最终结果显示,患者中位PFS和OS分别为6.5和15.4个月,初步证明了该药的有效性;但安全性仍需关注,约77％的患者发生了3/4级不良事件(adverse event,AE).另一种BRAF抑制剂达拉非尼,对于BRAF V600E突变NSCLC患者,在Ⅱ期临床试验BRF113928的三个队列中,分别证明了该药作为单药治疗经治患者(队列A)、联合丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)激酶(MAPK kinases,MEK)抑制剂曲美替尼治疗经治患者(队列B)以及联合曲美替尼治疗初治患者(队列C)均具有显著疗效,客观缓解率(objective response rate,ORR)分别为33.0％、63.2％和64.0％,PFS分别为5.5、9.7和14.6个月.近期,该研究的5年长期生存随访数据还报告了队列B和C患者的5年OS率分别为19％和22％.BRF113928研究表明,无论作为一线治疗还是后线治疗,达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600突变NSCLC患者均具有良好的疗效,且优于BRAF单药靶向治疗.在安全性方面,常见AE为发热和消化道不良反应等,且大多为1～2级,而3/4级AE或因AE而中断治疗的发生率相对较低,总体上安全可控.在现有治疗药物的开发基础上,BRAF V600E突变NSCLC仍有许多值得深入探索的方向,如:① 将BRAF抑制剂用于辅助/新辅助治疗;② 靶向联合免疫治疗或抗血管生成药物;③ 双靶耐药后,探索耐药机制以开发新靶向药物或新联合治疗模式,或研发新型BRAF抑制剂,或尝试探索双靶耐药后"再挑战"等.近年来的一些病例报告或探索性研究已经提供了这些方向的线索.目前,达拉非尼联合曲美替尼已被美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)和欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)等多个指南优先推荐为BRAF V600E/V600突变NSCLC患者的优选治疗.将聚焦于BRAF V600突变NSCLC患者,对其临床/病理学特征及治疗进展进行系统阐述.