凝血因子Xa的S4口袋部分关键残基对利伐沙班结合的不同作用机制

摘要

通过生物信息学对比、分子动力学模拟和结合自由能计算分析了利伐沙班与凝血因子Xa的S4口袋部分关键残基之间动态相互作用的细节.结果表明,利伐沙班与凝血因子Xa结合不稳定是由S4口袋关键残基突变对疏水盒子完整性的破坏所致.其中Trp215侧链的疏水作用对抑制剂结合的作用较大,但对整体结构的影响短时间内较小.Tyr99虽然在结合自由能中贡献较小,但其突变可能导致99 loop所在结构域的整体构象变化,从而对于抑制剂或底物的结合特异性产生影响.S4口袋关键残基的不同作用在凝血因子Xa直接抑制剂的药物设计及其拮抗剂的开发中应予以充分考虑.