高收率美罗培南侧链中间体的合成

摘要

针对现有美罗培南侧链中间体(硫醇内酯)制备工艺成本较高、反应路线复杂、副反应多、收率及粗品纯度较低等缺点,研究了一种简便制备硫醇内酯的方法,通过将M1[(2S,4R)-2-羧基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷)]羧基活化、羟基活化和硫化成环合为一锅法以及添加相转移催化剂法制备硫醇内酯,再进行开环反应得到美罗培南侧链。研究了氯甲酸异丙酯、甲基磺酰氯(MsCl)、三乙胺(TEA)、Na2S·9H2O和三类相转移催化剂[聚乙二醇类(PEG)、季铵盐类和冠醚类]的投料摩尔比对制备硫醇内酯收率和纯度的影响。制备硫醇内酯时加入相转移催化剂既可以加快反应的速率,又可以提高产品纯度及收率。nM1∶n氯甲酸异丙酯∶nMsCl∶nNa2S·9H2O∶nCTEA (羧基活化时所加TEA)∶nHTEA(羟基活化时所加TEA)∶n催化剂为1∶1∶1.3∶1.3∶1.3∶1.2∶(0.07~0.16),羧基活化和羟基活化反应温度均为-30^-17℃,羧基活化和羟基活化反应时间分别为15min、30min;硫化成环从-30^-17℃升温到0℃,升温反应时间为30min;回流温度为40℃,回流时间165min。硫醇内酯收率为98.4%,纯度为98.3%。