胶质母细胞瘤骨髓基质细胞抗原2基因的表达及其与非CpG岛DNA甲基化和预后的关系

摘要

目的探讨骨髓基质细胞抗原2（BST2）基因在胶质母细胞瘤（GBM）中的表达水平及其与DNA甲基化水平和患者预后的关系。方法共纳入3组GBM样本[美国癌症基因组图谱（TCGA）数据库（35例）、基因表达综合（GEO）数据库中GSE22891队列（50例）、中国脑胶质瘤基因组图谱（CGGA）数据库（105例）]及非肿瘤对照脑组织（NTB）（TCGA数据库10例、GSE22891队列6例、CGGA数据库5例用于基因表达水平比较,GSE63347队列25例、GSE22891队列4例以及CGGA数据库8例用于甲基化数据比较）。利用公共数据库中GBM基因表达芯片和DNA甲基化芯片数据,通过GBM与NTB间BST2基因表达水平比较、生存分析、生物信息学分析等,获得BST2基因在GBM中的表达状态以及其与非CpG岛DNA甲基化、GBM分子亚型[CpG岛甲基化表型（G-CIMP）,非G-CIMP的前神经元型、神经元型、经典型和间质型]、患者总生存（OS）时间以及功能基因表达谱之间的关系。结果与NTB样本比较,BST2 mRNA在GBM中呈高表达状态（mRNA表达数据采用Z-score标准化）（TCGA数据库比GSE63347队列:-0.97±1.14比-2.32±0.21,t=3.74,P＆0.05;GSE22891队列:9.03±1.28比7.18±0.22,t=3.42,P＆0.05;CGGA数据库:-0.43±1.11比-0.62±0.35,t=2.09,P＆0.05）。TCGA数据库中,BST2 mRNA在不同肿瘤分子亚型中均高表达（G-CIMP为-1.96±0.94,非G-CIMP的前神经元型为-1.74±0.88,神经元型为-0.83±0.98,经典型为-0.71±1.18,间质型为-0.55±1.01）,与NTB样本（-2.32±0.21）比较,差异均有统计学意义（均P＆0.05）;BST2 mRNA在神经元型、经典型及间质型肿瘤之间表达差异均无统计学意义（均P＆0.05）,但均高于G-CIMP和非G-CIMP的前神经元型（均P＆0.05）。BST2非CpG岛DNA甲基化水平与其mRNA表达负相关（TCGA数据库:r=-0.30,P＆0.05;GSE22891队列:r=-0.54,P＆0.05;CGGA数据库:r=-0.29,P＆0.05）。生存分析表明,非G-CIMP且非前神经元型患者的BST2 mRNA表达水平与OS呈负相关（HR=1.18,95%CI 1.00～1.39,P＆0.05）,而在G-CIMP及前神经元型的亚组中,BST2 mRNA表达与患者OS无相关性（HR=1.08,95%CI 0.84～1.40,P＆0.05）。生物信息学分析表明,在TCGA数据库非G-CIMP且非前神经元型的样本中,高表达BST2的GBM样本显著富集于与免疫反应负性调控和核因子κB（NF-κB）通路激活相关的功能基因簇。结论 BST2基因在GBM中表达上调,可能与非CpG岛DNA低甲基化改变有关;该基因可能成为评估非G-CIMP且非前神经元型GBM亚型临床预后的潜在生物标志物。