评估石杉碱甲杂合体衍生物作为AD症药物活性顺序的简单方法

摘要

为了合理化设计、指导具有高活性、低毒性的石杉碱甲杂合体(Huprine X)衍生物的合成,建立了一个计算结合自由能的新方案,以实现对该类衍生物活性排列顺序的预测.该结合自由能由三部分组成:抑制剂和靶酶的相互作用能;活性位点残基在结合前后的构象绝对自由能的变化;抑制剂从稳定构象变为活性构象的自由能增加值.通过计算已合成的14个杂合体衍生物的结合自由能,结果显示理论值和实验测定的生物活性值有很好的等级相关性,其斯皮尔曼相关系数为0.85,证明了该方法的可行性.