炎症相关重要分子与肝细胞癌预后的相关性研究

摘要

研究背景:
　　肝细胞癌(HCC)是一种严重危害人民群众健康的恶性肿瘤,在所有恶性肿瘤中发病率男性位居第五位,女性位居第九位,而死亡率升至第二位,其中我国占全球每年新发病例的55％。随着外科技术的提高和靶向药物的问世,诊断及时并行根治性手术的早期肝细胞癌患者,五年生存率可达到50%-70%,但进展期的肝细胞癌的预后情况仍很差。众所周知,炎症在肿瘤的发生过程中发挥了极其重要的作用,而慢性肝炎是肝细胞癌最重要的致病原因之一。研究炎症相关信号通路中的重要蛋白分子,寻找有效的预测肝细胞癌预后的生物标志物,对于提高HCC的早期诊断、准确判断术后复发转移和及时采取相应的治疗方案具有重要临床价值。
　　目的:分析与炎症密切相关的重要分子在肝细胞癌以及癌旁组织中的表达情况,探讨其与肝细胞癌预后之间的相关性。
　　材料和方法:选取2006年1月-2008年12月在重庆西南医院行根治性手术的肝细胞癌病例224例,入组病例同时具备肝细胞癌和癌旁组织的蜡块,并全部获得完整的临床、病理数据和5年以上的随访资料。将全部蜡块组织制作成组织微阵列,利用免疫组织化学的方法检测NF-κB(p65、IKK、CUEDC2)通路、mTOR(p-mTOR、p70S6K)通路及重要炎症分子COX2等六个的关键蛋白在肝细胞癌组织及癌旁组织中的表达水平。
　　结果:
　　(1)NF-κB通路中的p65蛋白在HCC中的表达明显高于癌旁组织,与肿瘤边界和细胞分化程度有关(p<0.05);IKK在HCC组织和癌旁组织中的表达无差异(p>0.05), IKK在癌旁组织中表达与患者的总体生存(OS)和肿瘤复发时间(RFS)有关。CUEDC2在HCC组织中的表达低于癌旁组织,在癌旁组织中高表达时,患者的总体生存时间缩短,预后不良(p<0.05)。
　　(2)mTOR通路中,p-mTOR在HCC和癌旁组织中的表达无差异(p>0.05),其表达可能与门脉癌栓有关;而p70S6K在HCC中的表达明显高于癌旁组织,该蛋白在肿瘤直径较大、边界模糊以及细胞分化程度差组中高表达。Kaplan-Meier和COX生存分析得出,癌旁组织中p70S6K的表达与OS(p=0.002、p=0.002)和RFS(p=0.003、p=0.004)密切相关。
　　(3)重要炎症分子COX2在癌旁组织中表达量高于HCC组织,COX2与肿瘤的边界有关系。
　　结论:
　　(1)NF-kB通路的异常与肝细胞癌的预后不良密切相关,提示IKK和CUEDC2在肝细胞癌发生发展中的重要作用。
　　(2)代谢异常对肝细胞癌的发生发展的十分重要,p70S6K是一个潜在的HCC预后评价的独立因子,在HCC的发生、发展及复发进程中发挥重要作用。
　　(3)炎症重要信号通路NF-kB以及重要炎症分子COX2的异常与肝癌的进程密切相关,提示炎症对肝癌的发生发展的重要作用。
　　(4)“土壤效应”提示癌旁肝组织内蕴含着肝细胞癌发生、发展、转移、复发的重要信息。

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中文摘要

英文摘要

前言

正文

第一部分：肝细胞癌的临床资料特点和生存分析

引文

材料与方法

一、研究对象

二、研究方法

三、统计学方法

结果

一、入组资料的临床特征

二、入组资料的病理学特征

三、随访结果和生存分析

讨论

结论

第二部分：炎症相关分子与肝细胞癌预后之间的相关性

引文

材料与方法

实验材料

实验方法

结果

一、HCC和癌旁组织的HE染色结果

二、组织芯片成品展示

三、免疫组化染色结果

四、蛋白分子与临床病理特征之间的相关性

五、生存分析

六、蛋白分子之间的相关性分析

讨论

结论

总结

参考文献

文献综述

附录1英文缩写汇总表

附录2肝癌患者随访信息登记表

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