辛开苦降、活血通络法改善2型糖尿病胰岛功能的临床和实验研究

摘要

2型糖尿病的发病机制主要为胰岛素抵抗及β细胞功能受损两方面，目前认为只有胰岛素抵抗不足以引发糖尿病，必须同时有β细胞功能受损，胰岛素抵抗为始动因子，β细胞功能异常为决定因子。β细胞功能受损普遍存在，不但在糖尿病发生时，β细胞功能已经明显受损，而且在糖尿病发病前期以及糖尿病家系的非糖尿病一级亲属等高危人群，其β细胞功能受损已经存在。 胰岛β细胞功能受损的发生是非常复杂的多因素作用的结果，主要是糖毒性、脂毒性、遗传因素等使得β细胞负荷加重，或/和β细胞数量减少，从而使胰岛β细胞在葡萄糖、氨基酸或化学药物等物质的刺激下分泌的质量、数量和时相均发生了变化而出现了维持血糖水平稳定的功能紊乱。近年来胰高糖素样肽-1(GLP-1)成为糖尿病研究的一大热点，它通过复杂的机制调节血糖，其中包括对胰岛素和胰高血糖素的分泌、胃的排空及外周胰岛素敏感性的调节，而且可以调节脂肪组织和肌肉的糖原合成，增加胰岛β细胞数量及抑制其凋亡等途径改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗。 中医药是由许多复合成分组成，作用的机理往往是多途径、多因素、多环节的，因此中药符合已公认的需通过降糖、调脂，纠正代谢紊乱等综合因素来改善胰岛β细胞功能受损的治疗指导原则。因此本研究从临床观察和动物实验两方面阐明辛开苦降、活血通络法改善胰岛β细胞功能的疗效并初步探讨其作用机制。 理论研究部分全面总结了2型糖尿病β细胞功能受损的发病机理，研究方法及中西药物治疗的研究现状；通过中医各派各家学术观点的古今文献资料回顾和总结，根据导师多年的临证经验总结，阐明了辛开苦降、活血通络法论治糖尿病胰岛β细胞功能受损的作用机理和证治规律。 临床研究部分基于导师长期的临床实践经验，选用《伤寒论》中的干姜黄芩黄连人参汤合抵挡汤、丸加减组成的辛开苦降方，以体型偏胖且具有脾虚肝郁血瘀证为主要表现的代谢综合征患者为研究对象，采用临床单盲随机对照实验研究设计方法，通过观察辛开苦降方对体重、体重指数、腰臀围比、血糖、胰岛素、胰岛素分泌指数、胰岛素敏感指数以及临床症状的影响，阐明该法具有明显的疗效，并且初步探讨了辛开苦降、活血通络法改善以2型糖尿病为主要表现的代谢综合征患者胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能受损的作用机理。 动物实验研究部分以高脂饲养的SD大鼠腹腔注射小剂量的STZ造成的实验性糖尿病大鼠模型，在疗效观察的基础上，通过免疫组化的方法观察胰岛细胞内胰岛素和胰高糖素的表达和小肠GLP-1-R细胞(即L细胞)内GLP-1的表达，并探讨了三者之间的关系，目的在于初步揭示辛开苦降、活血通络法改善肥胖的2型糖尿病胰岛β细胞功能受损的微观机制。 由研究结果可见，辛开苦降、活血通络法对肥胖的2型糖尿病胰岛β细胞功能改善具有良好的治疗作用，其作用机理是多靶点、多环节的，综和临床和实验研究的结果，可得出如下结论： 1临床研究辛开苦降、活血通络法明显减轻以2型糖尿病为主要表现的代谢综合征患者的体重，体重指数，降低腰臀围比；明显降低以2型糖尿病为主要表现的代谢综合征患者的空腹和糖负荷后血糖以及糖化血红蛋白；可明显改善以2型糖尿病为主要表现的代谢综合征患者的血脂紊乱；明显增加以2型糖尿病为主要表现的代谢综合征患者的调整胰岛素抵抗后的早期胰岛素分泌指数，改善早相胰岛素分泌功能；明显降低胰岛素抵抗指数，增加胰岛素敏感性指数，改善以2型糖尿病为主要表现的代谢综合征患者胰岛素抵抗，从而降低对胰岛素的需求量，从而减轻胰岛素的高分泌负荷，间接保护了胰岛β细胞；不同程度地减轻以2型糖尿病为主要表现的代谢综合征患者形体肥胖，气短懒言，倦怠乏力，脘腹胀满，口干口渴，多食易饥等临床症状和体征，说明该法不仅可改善实验室指标，而且可减轻患者的临床不适症状，提高生活质量。 2实验研究辛开苦降、活血通络法可明显降低实验性糖尿病大鼠的血糖，改善糖代谢紊乱，减轻糖毒性对胰岛β细胞功能的损害；减肥调脂，改善脂代谢紊乱，减轻脂毒性对胰岛β细胞功能的损害；增加实验性糖尿病大鼠静脉葡萄糖刺激的胰岛素分泌量及曲线下面积，增加胰岛素分泌指数，改善胰岛素分泌曲线和胰岛素分泌指数曲线，保护胰岛β细胞功能；可增加实验性糖尿病大鼠胰岛细胞内胰岛素表达阳性的β细胞数量，增加胰岛素的表达，促进胰岛素的合成及分泌；增加实验性糖尿病大鼠肠道L细胞内GLP-1的表达，从而提高胰岛β细胞对葡萄糖刺激的敏感性及外周组织胰岛素敏感性，改善胰岛病变，保护胰岛β细胞。 本研究从不同角度，不同层次深入探讨了辛开苦降、活血通络法改善肥胖的2型糖尿病胰岛功能的作用及其机理，拓展了经方化裁后的临床应用范围，为中医药治疗2型糖尿病胰岛功能受损的研究开拓了新的思路，同时也为降糖调脂保护胰岛功能的中药新药开发奠定了一定的基础。

目录

英文缩略词

前言

第一部分文献和理论研究

2型糖尿病胰岛功能损伤的发病机理和药物治疗研究现状

中医对2型糖尿病胰岛功能受损的研究概况

存在的问题和展望

辛开苦降、活血通络法改善2型糖尿病胰岛功能的理论探讨

第二部分辛开苦降、活血通络法对代谢综合征患者胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性的临床研究

第三部分辛开苦降、活血通络法改善实验性糖尿病大鼠胰岛功能的实验研究

材料和方法

结果

1体重比较

2血糖的比较

3静脉注射葡萄糖—胰岛素释放试验(IVG-IRT)的比较

4血脂的比较(单位：mmo1/1)

5肝功能的比较

6胰岛素、胰高糖素表达的比较

7形态学结果

讨论

小结

参考文献

结语

附录

致谢

个人简历