金银花抗病毒有效成分双抗素类似物的合成与活性研究

摘要

双抗素(Shuangkangsu，1t)，是本课题组从治疗感冒的常用中药金银花中分离发现的一种具有新型骨架结构的环状过氧化物糖苷，因其分子中含有少见的六元过氧环系而成为首次发现的天然含过氧环结构抗病毒有效成分，对鸡胚内流感病毒和呼吸道合胞病毒有明显抑制作用，是值得重视的创新药物先导物。 本课题从双抗素及其类似物的全合成研究入手，在本课题组已有的工作基础上发展了双抗素类分子中过氧键环系的合成方法，进一步研究了该类环状过氧半缩醛羟基的稳定性及有关反应活性，探索了该类化合物糖苷化以及糖基脱保护的方法，深入研究了三烯的合成，合成了双抗素结构类似物和简化物并对其进行了体外活性评价(包括抗病毒作用和抗肿瘤作用两方面)，对实验中发现的新方法的适用性及有关反应特性进行了较为系统的研究。 主要完成了如下研究工作： 一、发展了双抗素类分子中过氧键环系的形成方法，即直接采用过氧化氢的水溶液在较低温度下对邻苯二甲醛进行分子内加成形成环过氧二半缩醛，简化了后处理，提高了产率，为后续反应提供更为充足的原料。用同样方法合成了含氧七员环状共轭三烯并环过氧二半缩醛化合物92和101，首次对其前体含氧七员环状共轭三烯邻二甲醛91和100的合成做了较为系统的研究并对其反应过程做了初步的探讨。 二、以化合物1为底物，结合本课题组已有的相关工作积累，进一步研究了双抗素类分子中环过氧化二半缩醛羟基的稳定性及有关反应活性，探索了该类化合物的糖苷化和脱乙酰保护基的方法，以硫苷为糖供体、NIS/AgOTf为催化剂的方法，三氯亚胺酯糖苷为糖供体、三氟化硼乙醚或者三甲基硅基三氟甲磺酸银为催化剂在低温无水无氧条件下对化合物1进行糖苷化反应，是比较适宜的方法。对过氧二半缩醛糖苷的脱乙酰保护基的方法也做了探索，发现二丁基氧化锡是37，38，93，94，102和103脱乙酰保护基的较为适宜的方法。按上述方法，分别以化合物1、92和101为底物，合成了光活纯的双抗素类似物39，40，95，96，104和105，其绝对构型通过与绝对构型已知的化合物6，7及双抗素分子进行有关CD谱比较的方法加以确定。对本课题有关的一些反应的机理作了初步探讨。 三、合成了双抗素类分子的系列简化物，对所合成的双抗素类似物和简化物进行了抗流感病毒和抗肿瘤活性筛选，并对其构效关系和作用机理进行了初步探讨。 四、进一步研究了在酸、碱或加热条件下，该类过氧化物中过氧键断裂的机理。 五、深入研究了共轭三烯片段的合成，发现了一步合成某些含氧或含氮杂原子的七员环共轭三烯邻二甲酸酯类化合物的新方法，首次较为系统地研究了其适用性和相关的反应特性。 六、本课题主要合成了121个化合物(共含41个新化合物)，其中过氧化物22个(其中新化合物15个，光活纯化合物17个、含10个新的)，其它类型的化合物99个(其中26个为新化合物)。所有化合物均进行了光谱鉴定。

目录

文摘

英文文摘

声明

表：所合成主要化合物结构一览表

第一章 引言——立题依据和课题研究的意义

一、关于流感和抗流感病毒药物的研究进展

1.M2受体阻滞剂

2.神经氨酸酶(NA)抑制剂

3.流感疫苗

4.新型抗流感病毒药物的市场前景

二、关于金银花和双抗素的概述

三、关于天然有机过氧化物及其合成研究的概述

四、糖苷类化合物的合成研究进展

1.直接苷化法(一步法)

2.转糖苷化法(二步法，又称转移糖苷化法)

3.基团保护法

4.结语

参考文献

第二章 论文设计

一、双抗素的结构分析

二、环状过氧二半缩醛的合成方法分析

1.臭氧氧化法

2.过氧化氢对羰基化合物的加成法

三、过氧键形成方法的确立

四、双抗素分子的反合成分析

五、过氧二半缩醛羟基的糖苷化

六、己三烯片段以及双抗素分子的合成设计

1.合成路线一的设计：

2.合成路线二的设计：

3.合成路线三的设计(合成用碳环固定的工轭三烯二甲醛M2)：

4.合成路线四的设计(合成含氧杂环固定的共轭三烯而甲醛91)：

七、双抗素及其类似物的合成

八、双抗素其他类似物的合成

第三章结果与讨论

一、过氧键形成方法及过氧二半缩醛羟基醚化和其他衍生化反应的研究

1.苯并-1，4-二羟基-1，4-二氢-2，3-二氧六环(1)的合成及其制备方法的改良

2.苯并-1，4-二羟基-1，4-二氢-2，3-二氧六环(1)的醚化(成缩醛)反应研究

3.光活纯化合物9、13的绝对构型的确定

4.苯并-1，4-二羟基-1，4-二氢-2，3-二氧六环(1)的其他衍生化反应的探索

二、化合物1的糖苷化反应研究和双抗素的苯环型类似物的合成

1.化合物1的1，4-二羟基的糖苷化反应研究

2.化合物37和38脱乙酰基的研究和双抗素类似物39、40的合成

3.小结

三、关键中间体M1的合成研究

1.路线一的合成探索

2.路线二的合成探索

3.路线三的合成探索

4.路线四的合成研究

四、双抗素结构类似物--含氧七员环状共轭三烯型双抗素类似物的合成

1.过氧化物中间体92和101的合成

2.光活纯化合物93、94、102和103的合成

3.光活纯化合物93、94、102和103的绝对构型的确定

4.化合物95、96、104和105的合成

5.化合物95、96、104和105的绝对构型的确定

五、活性筛选

1.抗流感病毒活性评价

2. 抗肿瘤活性评价

3.小结

第四章总结

第五章实验部分

参考文献

已发表及待发表的文章

致谢

附录1

附录2

附录3