骨髓来源Flk-1间充质干细胞免疫调节机制的相关研究

摘要

间充质干细胞(mesenchymalstemcells，MSCs)除具有增殖扩增和多向分化潜能外，还具有低免疫原性和免疫调节特性，在修复组织损伤、治疗自身免疫病和诱导移植耐受等方面具有广阔应用前景。MSCs因低表达MHC-Ⅰ类抗原，不表达MHC-Ⅱ类抗原及CD80、CD86和CD40等共刺激分子而获得低免疫原性，逃逸免疫监视，使异基因组织损伤修复成为可能。然而，MSCs修复异基因组织最终分化为特定细胞后，理论上会因其表面MHC分子及共刺激分子表达上调而引起异基因组织排斥反应，而实际上，其在病变部位既增殖分化修复缺损又表现出良好的免疫调节活性，不发生排斥反应。这些现象的机制至今并没有完全阐明，本研究正是由此出发，对其免疫原性变化规律及调节机制进行了初步探讨，为MSC临床应用提供新的理论依据。 在本课题的第一部分，我们首先在体外运用成骨分化及干扰素(interferon，IFN)-γ预处理模型，模拟体内组织分化及炎性因子微环境，研究在成骨分化或IFN-γ预处理条件下，MSCs免疫学特性的变化情况及其相关机制。实验结果发现，MSCs在成骨分化液中诱导10天或用IFN-γ预处理48小时后，仍保持低免疫原性，其免疫调节活性也进一步提高。此外，我们还探测到了高水平表达的Jagged-1分子，并证明了MSCs免疫学特性的维持与该分子上调有关。因此推测MSCs分化后或炎性因子作用后可能会具有更强的免疫调节活性，且这种活性具有一定的Jagged-1依赖性，从而解释了异基因来源的MSCs体内分化后不发生排斥反应的一种可能机制(见Modelpicture)。 由于我们先前的实验已经发现MSCs能够影响树突状细胞(dendriticcells，DCs)的成熟和分化，从而解释了其发挥免疫抑制功能的一个可能机制，但是MSCs是否也能影响成熟DCs的命运还保持未知。因此，我们在本课题的第二部分也探讨了MSCs对成熟DCs的调节作用，结果惊奇地发现MSCs能够在体外诱导完全成熟的DCs分化成一种Ia低表达、CD11b高表达的新型调节性DCs，强烈抑制淋巴细胞的增殖反应，同时也探测到这种DCs表面Jagged-2分子的大规模上调，并证明了其免疫学特性是Jagged-2依赖性的。我们因而推测MSCs还有可能调节完全成熟的DCs逃脱其抗原递呈后的凋亡命运，使其分化成一种新型的Jagged-2依赖的调节性DCs，间接发挥其免疫调节活性，从而解释了异基因来源的MSCs体内分化后不发生排斥反应的另一种可能机制(见Modelpicture)。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：缩略语表

附图

第一部分 成骨分化或干扰素-γ预处理的Flk-1+MSC通过上调Jagged-1增强其免疫调节活性

导言

技术路线

材料和方法

结果

讨论

参考文献

附表/图

第二部分 小鼠骨髓来源Flk-1+MSC诱导成熟DC分化成Jagged-2依赖的新型调节性DC

导言

技术路线

材料和方法

结果

讨论

参考文献

附表/图

结 论

论文综述一 树突状细胞与免疫耐受

论文综述二 间充质干细胞的免疫调节机制

附 录 攻读博士学位期间发表论文、综述和会议摘要

致 谢