微生物来源的血管内皮生长因子受体-2酪氨酸激酶抑制剂的研究

摘要

肿瘤是一种超常生长的组织其发展及转移受到多种因素的影响,其中肿瘤血管生成对肿瘤的生长和转移具有重要意义,这是由Judah Folkman在1971年提出的理论。血管生成(angiogenesis)是指毛细血管从已构建的血管网中以出芽方式新生的过程,它方便肿瘤组织的营养运输及代谢物的排出。无论种类和来源缺乏芽生毛细血管的血液供应,实体瘤的增长不会超过1mm3。随着几种以血管生成因子作为靶点的药物的出现(贝伐单抗,苏尼替尼,索拉菲尼等)验证了Folkman关于针对血管部分的特异性血管发生抑制剂能有效抑制肿瘤生长的推测是正确的。
　　 血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)作为血管内皮细胞特异的有丝分裂原,除直接参与了血管形成的过程,促进内皮细胞增殖分裂促使新生血管形成,同时还有效地提高血管通透性。VEGF作为一个有效的多功能细胞因子是诱导肿瘤新血管形成的一个关键因子；它还能帮助维持不成熟的血管系统的活性,并诱导增加细胞存活的抗凋亡蛋白-Bcl-2和A1的表达；此外,VEGF蛋白也能调控造血干细胞的存活并和KDR结合,该结合体产生一个有效的内皮细胞应答,直接作用于内皮细胞,从而诱导血管形成。研究人员已经发现在许多实体瘤中,VEGF的表达明显升高,证明VEGF的过度表达同肿瘤转移风险的增加和不同癌症中的预后不良有密切关系。VEGF的功能是通过其特异性受体来发挥作用的,VEGFs受体家族有三种分别为 VEGFR-1(Flt-1),VGFR-2(KDR/Flk-1)和 VEGFR-3(Flt-4)。其中VEGFR2(KDR/Flk-1)在调节内皮细胞增殖及分化反应中最为重要,是内皮细胞VEGF信号传导的主要执行者,因而以KDR为靶点进行药物设计和筛选是开发抗肿瘤药物的一个重要方法。
　　 本研究采用本所生物工程研究室的以纯化的KDR-CD蛋白为靶位,建立的KDR酪氨酸激酶的抑制剂筛选模型,我们分别对阳性菌株链霉菌2580、2754的代谢产物进行了研究。运用多种色谱光谱学方法分离得到四个化合物2580A、2580B、2754B、2754C。分别为已知化合物大豆苷元(7,4'-二羟基异黄酮),染料木素(5,7,4'-三羟基异黄酮),七尾霉素αA、七尾霉素βA。活性测定发现2580A、2580B、2754B、2754C均有一定的KDR—CD拮抗活性；并首次报道了2754B、2754C的抗结核活性。对所分离到的四个化合物的KDR-CD拮抗活性研究为国内外首次报道。