硝呋莫司的长期毒性及伴随毒代动力学研究

摘要

硝呋莫司是由恒泰久康（天津）医药科技有限公司开发的临床上拟用于治疗肿瘤的1.1类化学药物。我们首先通过SD大鼠和Beagle犬口服硝呋莫司28天的长期动物毒性实验，研究受试药作用于动物体内所表现出来的血液学、组织病理学等指标，确定药物的安全给药剂量。同时通过初步的伴随毒代动力学研究，观测候选药物在超治疗剂量下的体内暴露状况，加强药物毒性预测的可靠性，为临床使用提供重要指导。
　　在SD大鼠，未见明显毒性反应剂量(NOEL)为25mg·kg-1;75、150mg·kg-1剂量下出现毒性反应，主要毒性靶器官为雌鼠脾脏、雄鼠睾丸及附睾、神经系统，病变不可逆。毒代动力学研究结果显示，给药4周，各剂量组在雌性SD大鼠体内均有蓄积;中剂量组在雄性SD大鼠体内有蓄积，低、高剂量组在雄性SD大鼠体内均未见蓄积。各剂量组硝呋莫司暴露均比较充分，雌、雄性SD大鼠在高剂量组基本达到最大程度的暴露。并且硝呋莫司在雌、雄性SD大鼠体内的暴露水平存在性别差异。
　　在Beagle犬灌胃硝呋莫司28天反复给药毒性试验及伴随毒代动力学试验中，雄性各剂量组的睾丸及附睾可见与给药相关毒性病理改变，主要变现为睾丸萎缩、生精小管内有脱落的精子细胞、无长形精子，附睾管空，病变不可逆。毒代结果显示，给药4周，低、中剂量组在雌、雄Beagle犬体内未见明显蓄积，高剂量组在雌、雄性Beagle犬体内有蓄积。各剂量组硝夫莫司暴露均比较充分，中、高剂量组雌、雄Beagle犬基本达到最大暴露，雌、雄Beagle犬暴露较为一致。

目录

摘要

前言

第一部分 SD大鼠灌胃硝呋莫司28天长期毒性及伴随毒代动力学研究

第一章 SD大鼠灌胃硝呋莫司28天长期毒性试验

1 试剂与仪器

2 实验方法

3 结果与讨论

4 结论

第二章 SD大鼠灌胃硝呋莫司的伴随毒代动力学研究

第一节 LC-MS／MS法测定SD大鼠血浆中硝呋莫司的方法建立与方法学验证

第二节 SD大鼠灌胃硝呋莫司28天反复给药伴随毒代动力学试验

第二部分 Beagle犬灌胃硝呋莫司28天长期毒性及伴随毒代动力学研究

第一章 Beagle犬灌胃硝呋莫司28天长期毒性研究

1 试剂与仪器

2 实验方法

3 结果与讨论

4 结论

第二章 Beagle犬灌胃硝呋莫司的伴随毒代动力学研究

第一节 LC-MS／MS法测定Beagle犬血浆中硝呋莫司的方法建立与方法学验证

第二节 Beagle犬灌胃硝呋莫司28天反复给药毒代动力学试验

总结

参考文献

致谢

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