白塞病葡萄膜炎临床特点及白塞病候选基因关联分析研究

摘要

本文主要从以下几方面进行阐述：
　　第一部分 白塞病葡萄膜炎临床特点分析
　　目的:总结白塞病葡萄膜炎临床特点，分析视力预后。
　　方法:收集1998年至2015年间就诊于北京协和医院眼科葡萄膜炎组且至今仍在随诊的白塞病葡萄膜炎患者132例（233只眼），通过调查问卷及查阅病例的方式获得患者临床资料并加以整理分析。
　　结果:纳入白塞病葡萄膜炎患者中，男性104例(78.8％)，女性28例(21.2％)，男性患者显著多于女性(P＜0.001)。葡萄膜炎平均发病年龄为(28.9±8.7)岁，主要集中在(21-40)岁(77.3％)。患者常双眼受累(76.5％)，全葡萄膜炎(83.3％)为最主要临床类型。葡萄膜炎易反复发作，并发症极为普遍(80.7％)，最常见的前后节并发症分别为白内障(59.1％)及黄斑水肿(59.1％)。患者视力严重受损，病程第五年，44％患眼视力大于log MAR1.0。常见眼外表现包括:口腔溃疡(100.0％)，皮肤病变(78.0％)，外阴溃疡(68.2％)，关节受累(33.3％)及针刺反应阳性(29.5％)。糖皮质激素联合免疫抑制剂是主要治疗方式(96.9％)，对于顽固性葡萄膜炎，生物制剂的应用取得良好效果。
　　结论:白塞病葡萄膜炎在青壮年男性中多见，常累及双眼，主要表现为全葡萄膜炎。患者眼部并发症常见，视力严重受损。糖皮质激素联合免疫抑制剂是其主要治疗方式，但对于顽固性葡萄膜炎，生物制剂的应用取得较好疗效。
　　第二部分 白塞病葡萄膜炎与其他类型葡萄膜炎并发性白内障手术治疗预后比较及影响视力预后的因素分析
　　目的:比较白塞病葡萄膜炎及其他类型葡萄膜炎并发性白内障患者超声乳化白内障摘除联合人工晶体植入术后视力预后差异，并分析影响视力预后的因素。
　　方法:回顾性收集2004年7月至2014年10月北京协和医院眼科超声乳化白内障摘除术联合人工晶体植入术治疗的白塞病葡萄膜炎及其他类型葡萄膜炎并发性白内障患者共158例（226只眼），对其病历资料进行整理分析。
　　结果:纳入患者包括白塞病葡萄膜炎患者28例（41只眼），Vogt-小柳原田病（Vogt-Koyanagi-Harada disease，VKH）患者44例（79只眼)，前葡萄膜炎患者37例（45只眼）及后/全葡萄膜炎患者49例（61只眼）。术后6个月，各组最佳矫正视力均有显著提高，134只眼(59.3％)达到20/40及以上。各组中，白塞病葡萄膜炎组视力预后最差(Pc＜0.001)，仅有5只眼(12.2％)达到20/40及以上。术前最佳矫正视力差、黄斑病变及继发性青光眼是影响视力预后的主要因素，而各组中，白塞病葡萄膜炎患者术前最佳矫正视力最差(Pc＜0.05)且黄斑病变最为常见(Pc＜0.001)。
　　结论:超声乳化白内障摘除联合人工晶体植入术可以有效提高白塞病葡萄膜炎及其他类型葡萄膜炎并发性白内障患眼的视力。影响视力预后的因素主要包括术前最佳矫正视力、黄斑病变及继发性青光眼。白塞病葡萄膜炎术前视力最差，并发黄斑病变最多，其术后视力预后最差。
　　第三部分 中国汉族人群白塞病的候选基因关联分析研究
　　目的:探讨白塞病相关基因FUT2及其他自身免疫性疾病相关基因IL33和IL1RL1基因多态性与中国汉族人群白塞病遗传易感性的相关性。分析HLA-B及以上基因多态性在白塞病眼部受累及无眼部受累患者中的差异。
　　方法:783例白塞病患者（398例眼部受累，385例无眼部受累）和701例健康对照者，提取全基因组DNA。采用基质辅助激光解析电离飞行时间质谱（matrixassisted laser desorption/ionization time of flight mass spectrometry,MALDI-TOFMS)方法对候选单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点进行基因分型。采用PLINK1.07和Haploview4.0软件进行统计学分析:比较各SNP位点的基因型、等位基因和单体型频率在白塞病组、眼部受累组、无眼部受累组和对照组之间的差异并在三种遗传模型（加性、显性和隐性）下对各SNP位点进行相关性分析。
　　结果:HLA-B基因区域SNP位点rs9266409等位基因频率和基因型分布在眼部受累与无眼部受累白塞病患者之间差异均有统计学意义（等位基因:OR=1.35，P=3.2×10-3，基因型:x2=11.39，P=3.4×10-3）;在加性及显性遗传模式下差异仍显著（加性:OR=1.36，P=3.1×10-3;显性:OR=1.76，P=8.4×10-4）。FUT2基因区域SNP位点rs281377等位基因频率分布无眼部受累白塞病患者与对照组之间及眼部受累者与无眼部受累者之间差异有统计学意义(OR=0.75，P=0.036;OR=1.37，P=0.043);在加性及显性遗传模式下，无眼部受累白塞病患者与对照组之间差异显著（加性:OR=0.76，P=0.044;显性:OR=0.72，P=0.033）;在显性遗传模式下，眼部受累与无眼部受累白塞病患者间差异显著(OR=1.43，P=0.041)。IL1RL1基因区域SNP位点rs12712142等位基因频率在眼部受累者、无眼部受累者、白塞病患者与健康对照者之间差异均有统计学意义(OR=0.82，P=0.044; OR=0.78，P=0.012; OR=0.80，P=5.6×10-3);基因型频率差异在无眼部受累者、白塞病患者与健康对照者之间差异有统计学意义（x2=9.31，P=9.5×10-3，x2=10.16，P=6.2×10-3）;在加性及显性遗传模式下眼部受累者、无眼部受累者、白塞病患者与健康对照者之间差异均有显著意义（加性:OR=0.82，P=0.043;OR=0.78, P=0.012; OR=0.80, P=5.8×10-3。显性:OR=0.75, P=0.025; OR=0.68,P=2.6×10-3; OR=0.72，P=1.5×10-3)。等位基因、基因型、三种遗传模型下和单体型分析均未发现FUT2（rs418821和rs16982241），IL-33(rs7025417、rs11792633、rs10975519和rs1048274)及IL1RL1(rs2310220和rs13424006)多态性与白塞病相关（P值均＞0.05）。IL1RL1基因区域内SNP位点rs3821204由于不符合Hardy-Weinberg遗传平衡不能进行分析。
　　结论:在中国汉族人群中FUT2及IL1RL1是白塞病的遗传易感基因区域，其中FUT2内的SNP位点rs281377与无眼部受累的白塞病易感性相关，而IL1RL1内的rs12712142与眼部受累、无眼部受累及白塞病总体易感性均相关。HLA-B基因区域SNP位点rs9266409与眼部受累白塞病易感性相关性更强。

目录

英文缩略词表

摘要

引言

第一部分 白塞病葡萄膜炎临床特点分析

第一章 前言

第二章 对象与方法

第三章 结果

第四章 讨论

第五章 结论

附表

第二部分 白塞病葡萄膜炎与其他类型葡萄膜炎并发性白内障手术治疗预后比较及影响视力预后的因素分析

第一章 前言

第二章 对象与方法

第三章 结果

第四章 讨论

第五章 结论

第三部分 中国汉族人群白塞病的候选基因关联分析研究

第一章 前言

第二章 对象与方法

第三章 结果

第四章 讨论

第五章 结论

参考文献

文献综述 白塞病易感基因单核苷酸多态性研究进展

个人简历

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