基于上皮间质转化学说的乳腺癌循环肿瘤细胞异质性的探索性研究

摘要

本文主要从以下几个部分展开论述:
　　第一部分 晚期乳腺癌循环肿瘤细胞的异质性与激素受体态的探索性研究
　　目的:既往大量研究表明循环肿瘤细胞(circulating tumor cells，CTCs)计数是转移性乳腺癌预后因子，但循环肿瘤细胞的异质性，如上皮间质转化可能会影响其临床应用价值。乳腺癌治疗方案的制定依赖于分子分型的指导，由于在侵袭和转移的过程中，肿瘤分子分型可能发生了一定程度的改变，而有时往往无法直接获得转移灶的病理组织，应用液态活检技术进行CTCs的雌/孕激素受体(ER/PR)检测可以实现对ER/PR状态的实时动态监测。本研究旨在探究基于上皮间质转化学说的CTCs分型与乳腺癌ER/PR状态的关系，探索从上皮间质转化和CTCs的ER/PR状态两方面兼顾CTCs异质性的简便易行的检测方法。
　　方法:该研究纳入28名转移性乳腺癌患者，应用CanpatrolTM二代CTC检测技术进行外周血CTCs检测，采用多重RNA原位杂交的方法对富集的CTCs进行特异性基因核酸定位，将CTCs分为上皮型、间质型、混合型三种亚型。同时，通过与内参基因的荧光信号强度对比将每个CTC的ER/PR状态分为高表达、中表达、低表达、无表达四种状态。
　　结果:原发灶ER/PR状态不同，患者外周血中检测到CTCs亚型由上皮型至间质型的分布差异有统计学意义(Z=-3.569，P＜0.001);原发灶ER/PR阳性的患者，其上皮型CTCs所占的比例(41.7％)高于混合型(27.4％)和间质型CTCs(30.9％);原发灶ER/PR阴性患者，间质型CTCs所占的比例(43.1％)高于上皮型(30.5％)和混合型CTCs(26.4％)。此外，原发灶ER/PR状态不同，转移后外周血CTCs的ER/PR状态由高表达至低表达的变化趋势也有明显差异(Z=-3.524，P＜0.001);原发灶ER/PR阳性的患者，其CTCs的ER/PR状态高表达所占的比例(5.8％)高于原发灶ER/PR阴性的患者(3.5％);原发灶ER/PR阴性的患者，其CTCs的ER/PR状态无表达所占的比例(35.0％)高于原发灶ER/PR阳性的患者(23.7％)。同时，不同CTCs亚型的ER/PR状态变化趋势不同(Z=6.405，P=0.041);上皮型CTCs中ER/PR状态高表达所占的比例(8.3％)高于混合型(2.1％)和间质型CTCs(3.2％)。
　　结论:外周血CTCs亚型由上皮型至间质型的分布差异与原发灶ER/PR状态有关，CTCs的ER/PR状态由高表达至低表达的变化趋势也随着原发灶ER/PR状态不同而变化。通过实时监测不同亚型CTCs的ER/PR状态，可以为临床提供简便易行的CTCs检测方法用于指导晚期乳腺癌患者的内分泌治疗方案的选择。
　　第二部分 基于上皮间质转化学说的循环肿瘤细胞分型与早期乳腺癌的临床病理特征的关系
　　目的:既往研究表明晚期乳腺癌的侵袭和转移与上皮间质转化的过程相关。然而对于早期乳腺癌而言，基于上皮间质转化学说的循环肿瘤细胞(circulating tumorcells，CTCs)分型与其临床病理特征的关系仍不清楚。本研究旨在探究基于上皮间质转化学说的CTCs分型与早期乳腺癌的临床病理特征间的关系，以期为基于上皮间质转化学说的循环肿瘤细胞分型用于早期乳腺癌的预后判断提供参考。
　　方法:本研究共纳入150名早期乳腺癌患者，应用CanpatrolTM二代CTC检测技术进行外周血CTCs检测，采用多重RNA原位杂交的方法对富集的CTCs进行特异性基因核酸定位，将CTCs分为上皮型、间质型、混合型三种亚型。
　　结果:通过与患者的临床病理特征进行对比发现，患者的TNM分期不同，其外周血中检测到CTC亚型由上皮型至间质型的分布差异有统计学意义(Z=39.723，P＜0.001)，Ⅱ期(41.5％)和Ⅲ期(43.4％)的患者中检测出的间质型CTCs明显高于Ⅰ期患者(29.0％)。此外，在不同复发风险分组之间，其CTC亚型由上皮型至间质型的分布差异也有统计学意义(Z=-7.101，P＜0.001)，高危组间质型CTCs所占的比例明显高于中危组(46.2％ vs32.6％)。而原发灶组织病理Ki67水平的不同，CTCs各个亚型分布的变化趋势也存在差异(Z=-5.687，P＜0.001)。
　　结论:对于早期乳腺癌患者，不同CTC亚型从上皮型到间质型的分布差异与其预后相关的临床病理特征有关，间质型CTCs所占比例较高时可能与一些预后不良的临床病理因素具有相似的提示意义，基于上皮间质转化学说的循环肿瘤细胞分型可以为早期乳腺癌的预后判断提供参考。

目录

表索引

图索引

中英文缩略词

第一部分 晚期乳腺癌循环肿瘤细胞的异质性与激素受体状态的探索性研究

摘要

1．前言

2．方法

3．结果

4．讨论

5．结论

参考文献

第二部分 基于上皮间质转化学说的循环肿瘤细胞分型与早期乳腺癌的临床病理特征的关系

摘要

1．前言

2．方法

3．结果

4．讨论

5．结论

参考文献

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循环肿瘤细胞在乳腺癌诊疗中的探索与应用

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