多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼及其衍生物的合成与分子设计研究

摘要

蛋白质酪氨酸激酶(proteintyrosinekinases，PTKs)与肿瘤细胞有着密切联系。而多靶点酪氨酸激酶抑制剂(muti-targetproteintyrosinekinasesinhibitors，MPTKIs)逐渐成为抗肿瘤药物研发的重要方向。
　　 苹果酸舒尼替尼(Sunitinibmalate)，化学名是N-[2-（二乙胺基）乙基]-5-[5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3Z-亚甲基]-2，4二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺-L-苹果酸盐，商品名是Sutent。该药于2006年FDA批准上市，是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制VEGFR-2、PDGFR、FLT3、c-KIT等受体酪氨酸激酶，可以治疗耐伊马替尼晚期肠胃癌和肾癌患者。
　　 本文主要对舒尼替尼的新合成路线进行探索和优化。用廉价易得的原料乙酰乙酸乙酯、乙醇胺和对硝基苯胺，通过经典的Knorr、Vislimeier-Hacck、Schiemamn、Sandmeyer、Wolff-Kishner-黄鸣龙、Knoevenagel等反应，合成了三个重要中间体2，4二甲基-5-甲酰基-1-氢-吡咯-3-羧酸(I)、N，N二乙基乙二胺(Ⅱ)和5-氟吲哚-2-酮(Ⅲ)。最后将这三个中间体通过先缩合后酰胺化的方法合成出舒尼替尼。新路线历经18步，对每一步反应均进行了创新性优化，使总产率为18.07％（文献值13％）。具体来说主要包括几个方面的优化:(1)在中间体(Ⅰ)制备中，用乙酰乙酸乙酯代替易燃易爆的双乙烯酮;用Zn/AcOH体系代替昂贵的Pd/C体系;用DMF作为脱羧试剂，后处理更方便。(2)在中间体(Ⅱ)制备中，用大极性偶极溶剂N，N-二甲基甲酰胺代替水作亲核取代溶剂，使产率从20.8％提高到60.1％。(3)在中间体(Ⅲ)制备中，重氮盐热裂解加入惰性溶剂甲苯，使底物受热均匀，提高了操作安全性;另外，将硝基还原与靛红合成一锅法合完成，简化了实验操作。(4)最后一步制备舒尼替尼反应中，采用先制备酰氯再酰胺化的方法，避免使用昂贵的催化剂DCC/DMAP、CDI和HOBt/EDC，使产率从42.5％提高到72.72％。
　　 本文还对舒尼替尼的衍生物进行了合成研究。以4-取代苯胺为原料合成5-取代吲哚酮，与中间体2，4-二甲基-5-甲酰基-1-氢-吡咯-3-羧酸和N，N-二乙基乙二胺反应得到三个新型舒尼替尼衍生物SU-Cl、SU-Br和SU-Me。
　　 本文利用分子设计软件对34种3-吡咯取代吲哚酮类VEGFR-2酪氨酸酶抑制剂进行了2D-QSAR和3D-QSAR研究，建立了合理的3D-QSARSOMFA模型。该模型交叉验证系数rcV2=0.527，非交叉验证系数r2=0.5623，显示了较好的预报能力。其中立体效应和静电效应对药物活性的贡献值分别是42.7％和57.3％。该SOMFA模型可为新型多靶点酪氨酸酶抑制剂的设计、合成提供可行的理论依据。

目录

声明

学位论文数据集

摘要

符号说明

第一章 绪论

1.1 前言

1.2 人体的蛋白质酪氨酸激酶介绍

1.3 多靶点酪氨酸激酶抑制剂介绍

1.4 舒尼替尼的概况与合成路线综述

1.4.1 概况

1.4.2 合成路线综述

1.5 舒尼替尼的分子设计研究

1.5.1 计算机辅助药物分子设计简介

1.5.2 定量构效关系研究方法(2D-QSAR与3D-QSAR)

1.6 本文研究的主要内容

1.6.1 Sunitinib的合成与优化

1.6.2 Sunitinib衍生物的合成

1.6.3 Sunitinib类似物的构效关系(QSAR)研究

第二章 合成实验部分

2.1 实验仪器和试剂

2.1.1 实验仪器

2.1.2 实验试剂

2.2 Sunitinib的合成部分

2.2.1 中间体2,4-二甲基-5-甲酰基-1-氢-吡咯-3-羧酸的合成路线

2.2.2 中间体N,N-二乙基乙二胺的合成路线

2.2.3 中间体5-氟-吲哚-2-酮的合成路线

2.2.4 中间体5-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-吲哚-3Z-亚甲基)-2,4-二甲基-1-氢-吡咯-3-羧酸的合成

2.2.5 舒尼替尼碱的合成

2.3 舒尼替尼衍生物的合成

第三章 合成实验结果与讨论

3.1 中间体2,4-二甲基-5-甲酰基-1-氢-吡咯-3-羧酸(Ⅰ)的合成讨论

3.1.1 3,5-二甲基-1-氢-吡咯-2,4-二羧酸二乙酯的合成讨论(Knorr吡咯合成法)

3.1.2 3,5-2,4-二甲基-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯的合成讨论（选择性水解脱羧）

3.1.3 2,4-二甲基-5-甲酰基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯的合成讨论(Vilsmeier甲酰基化)

3.2 中间体N,N-二乙基乙二胺的合成讨论

3.2.1 2-氯乙肢盐酸盐的合成讨论

3.2.2 N,N-二乙基乙二胺的合成讨论

3.3 中间体5-氟-吲哚-2-酮的合成讨论

3.3.1 4-硝基氟苯的合成讨论(Schiemann反应)

3.3.2 对氟苯胺的合成（硝基还原）

3.3.3 5-氟靛红的合成(Sandmeyer靛红合成法)

3.3.4 5-氟吲哚-2-酮的合成讨论(Woff-Kishner-黄鸣龙还原)

3.4 5-(5-氟-2-氧代-1,2-二氢吲哚-3Z-亚甲基)-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸的合成讨论。(Knoevenagel缩合反应)

3.5 Sunitinib的合成讨论

第四章 分子设计部分

4.1 舒尼替尼同系物的2D-QSAR分析

4.1.1 基于受体VEGFR-R2的2D-QSAR模型

4.1.2 基于受体FGF-R1的2D-QSAR模型

4.1.3 2D-QSAR小结

4.2 舒尼替尼类似物的3D-QSAR研究

4.2.1 化合物和活性数据的准备

4.2.2 分子建模及叠合

4.2.3 SOMFA模型构建

4.2.4 3D-QSAR结果与讨论

第五章 结论与创新

参考文献

附录

致谢

研究成果及发表的学术论文

导师和作者介绍

硕士研究生学位论文答辩委员会决议书