β--环糊精键合硅胶手性固定相的制备及其手性分离研究

摘要

目前，广大色谱工作者面临着新的使命，这就是必须建立专属性高、灵敏性好、分离度大的对映体拆分和测定方法，以满足世界范围内对光学纯的手性药物的迫切需求。手性色谱柱是高效液相色谱(HPLC)实现手性分离的关键所在，而手性固定相的性能直接影响着手性色谱柱的分离效果。在手性固定相的制备领域，β-环糊精键合硅胶手性固定相以其优越的手性选择性能正日益受到关注。但就研究现状来看，其制备往往步骤复杂、使用了含有金属杂质的催化剂，制备的手性固定相纯化困难，对色谱保留时间、峰形、柱效等都造成了一定影响，阻碍了许多手性色谱柱的商品化进程。 本文以单晶硅粉为硅源，在氨水的催化条件下制备出了高纯、单分散的二氧化硅水溶胶，探讨了单晶硅粉粒径大小、反应温度、搅拌速度、加料方式、反应时间等因素对水解反应的影响;以四氯化硅为硅源，通过水解反应制备出了高纯、单分散的二氧化硅水溶胶，探讨了四氯化硅浓度、反应时间等因素对水解反应的影响。之后，在二氧化硅水溶胶前驱体的基础上，通过聚合诱导胶体凝聚法(PICA)制备出了单分散的脲醛/SiO2复合微球，并且探讨了二氧化硅水溶胶的固含量、反应温度、尿素-甲醛比例、pH值等因素对反应过程的影响。再通过程序升温方法，用马弗炉对复合微球进行煅烧得到了表面全多孔的硅胶色谱柱填料。采用只含有一个异氰酸根（-NCO）基团的异氰酸-3-（三乙氧硅基）丙酯在温和的条件下制备了短空间臂的β-环糊精键合硅胶手性固定相(CSP-Ⅰ);采用含有两个-NCO基团的4，4'-二苯基甲烷二异氰酸酯(MDI)制备了长空间臂的β-环糊精键合硅胶手性固定相(CSP-Ⅱ);采用制备CSP-Ⅱ的方法，制备了2，6-二甲基衍生化的β-环糊精键合硅胶手性固定相（CSP-Ⅲ）。通过扫描电子显微镜(SEM)、红外光谱(IR)、固体核磁共振波谱(13C CP/MAS NMR和29Si CP/MAS NMR)和热重-差热分析(TG-DTA)等分析测试手段对上述样品进行了表征。 β-环糊精键合硅胶手性固定相(CSP-Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ)在反相条件下实现了7种手性化合物的HPLC拆分，并且探索了不同甲醇和水的比例、缓冲盐TEAA中三乙胺的浓度等流动相条件对拆分的影响。拆分的手性化合物涉及医用手性药物中间体、手性农药、手性氨基酸三个方面。其中，2种手性化合物在CSP-Ⅰ上得到基线分离，4种手性化合物在CSP-Ⅱ上得到基线分离，4种手性化合物在CSP-Ⅲ上得到基线分离，多种手性化合物得到部分分离。这些HPLC的拆分结果证实了制备的β-环糊精键合硅胶手性固定相具备优异的手性拆分能力。 本课题对于β-环糊精键合硅胶手性固定相的制备及其在色谱分离领域应用的研究具有一定的理论意义和实际应用价值。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 手性及手性分离的重要性

1．1．1 手性现象

1．1．2 手性分子及其标记

1．1．3 手性分离的重要意义

1．2 高效液相色谱手性拆分法

1．2．1 手性试剂衍生化法

1．2．2 手性流动相添加剂法

1．2．3 手性固定相法

1．3 高效液相色谱手性固定相法拆分机理

1．3．1 手性识别模型

1．3．2 手性分离的热力学解释

1．4 β-环糊精类手性固定相的研究进展

1．4．1 环糊精的结构与性质

1．4．2 β-环糊精手性键合固定相的研究进展

1．5 课题思路

第二章 高效液相色谱硅胶柱填料的制备研究

2．1 试剂与仪器

2．1．1 主要实验试剂

2．1．2 主要实验仪器和设备

2．2 单晶硅溶解法制备高效液相色谱硅胶柱填料

2．2．1 单晶硅溶解法制备二氧化硅水溶胶

2．2．2 电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)表征

2．2．3 二氧化硅水溶胶制备脲醛／SiO2复合微球

2．2．4 高效液相色谱硅胶柱填料的制备

2．2．5 氮气吸附-脱附法表征

2．3 四氯化硅水解法制备高效液相色谱硅胶柱填料

2．3．1 四氯化硅水解法制备二氧化硅水溶胶

2．3．2 二氧化硅水溶胶的电感耦合等离子体质谱表征

2．3．3 二氧化硅水溶胶制备脲醛／SiO2复合微球

2．3．4 高效液相色谱硅胶柱填料的制备

2．4 小结

第三章 β-环糊精键合硅胶手性固定相的制备

3．1 试剂与仪器

3．1．1 主要实验试剂

3．1．2 主要实验仪器和设备

3．2 β-环糊精键合硅胶手性固定相CSP-Ⅰ／Ⅱ的制备与表征

3．2．1 β-环糊精键合硅胶手性固定相CSP-Ⅰ的制备与表征

3．2．2 β-环糊精键合硅胶手性固定相CSP-Ⅱ的制备与表征

3．3 2，6-二甲基-β-环糊精键合硅胶手性固定相CSP-Ⅲ的制备

3．4 小结

第四章 β-环糊精键合硅胶手性固定相的手性分离研究

4．1 试剂与仪器

4．1．1 主要实验试剂

4．1．2 主要实验仪器和设备

4．2 高压匀浆法装柱

4．3 高效液相色谱手性分离能力研究

4．3．1 缓冲盐浓度的影响

4．3．2 流动相极性的影响

4．3．3 β-环糊精键合硅胶手性固定相的手性分离研究

4．4 小结

第五章 结论与前景展望

5．1 结论

5．2 创新点

5．3 前景展望

参考文献

致谢

研究成果及发表的学术论文

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