热熔挤出中吲哚美辛的分散状态及溶解行为的研究

摘要

吲哚美辛(Indometacin，INM)属于非甾体解热镇痛抗炎药，为水难溶性药物，口服生物利用度低，极大地限制了其临床应用。本文以制备吲哚美辛-泊洛沙姆188（INM-F-68）固体分散体为研究对象，探索和分析了加工温度高于聚合物载体的熔点且低于药物活性成分的熔点，以及同时高于聚合物载体和药物活性成分的熔点两种工艺的情况下，INM在F-68中的扩散、熔化和混合机理以及INM-F-68体系热熔挤出过程的实验研究。
　　采用FLUENT流体计算软件，从INM在INM-F-68体系中质量分数分布角度，剖析了不同转子构型、转速比和混合时间时，单个INM颗粒在载体F-68中的扩散和熔化规律;选取最大混合指数和最大瞬时混合效率两个评价指标，采用POLYFLOW软件直观量化地研究了转子构型以及工艺参数对NM在间歇式双转子混合器中分散和分布混合过程的影响规律。
　　采用间歇式双转子混合器制备INM-F-68固体分散体，考察不同转子构型和主要工艺参数对INM在F-68中的扩散、熔化、混合、结晶以及INM体外溶出过程的影响规律。
　　数值模拟及实验结果表明，适当地增加转子头数，有助于INM晶核的分散分布混合，增大了INM的浓度和温度梯度，INM更多以无定形或微晶状态分散于F-68中，有利于加快INM的溶出进程;随着转子速比的增加，可以更快地将INM颗粒熔融剥离，形成较大的浓度和温度梯度，从而加快分散分布混合及INM扩散熔化进程;混合时间增加，有利于INM和F-68两相之间的扩散作用，INM颗粒经历更充分的分散分布混合和扩散熔化作用，结晶析出变少，有利于提高INM的溶出效率。

目录

声明

摘要

符号说明

第一章 绪论

1．1 前言

1．2 HME技术

1．2．1 技术原理

1．2．2 HME基本步骤

1．2．3 HME常用物料组成

1．2．4 影响HME的因素

1．3 固体分散体技术

1．3．1 固体分散体的概念

1．3．2 HME技术制备固体分散体的优点

1．3．3 载体

1．3．4 固体分散体的质量评价手段

1．4 热熔挤出装置的研究成果

1．5 吲哚美辛固体分散体的研究成果

1．6 本课题的研究内容

第二章 热熔挤出中吲哚美辛扩散和混合机理研究

2．1．1 两相传质机理

2．1．2 几何模型

2．1．3 有限元模型

2．1．4 数学模型

2．1．5 结果分析

2．2 INM和F-68混合过程的数值模拟

2．2．1 混合性能评价指标

2．2．2 有限元模型

2．2．3 数学模型

2．2．4 结果分析

2．3 本章小结

第三章 热熔挤出中吲哚美辛扩散和混合过程的实验研究

3．1 实验工艺确定

3．1．1 实验物料选取

3．1．3 INM与F-68熔点的测定

3．2 实验材料及实验设备

3．2．1 实验材料

3．2．2 实验设备及检测仪器

3．3 实验技术路线及步骤

3．3．1 实验技术路线

3．3．2 实验步骤

3．4 检测评价指标

3．4．1 粒径

3．4．2 结晶度

3．4．3 体外溶出度

3．5 结果分析

3．5．1 转子构型的影响

3．5．2 转子速比的影响

3．5．3 混合时间的影响

3．6 本章小结

第四章 热熔挤出中吲哚美辛熔化和混合机理的研究

4．1．1 固熔模型

4．1．2 几何模型

4．1．3 有限元模型

4．1．4 数学模型

4．1．5 结果分析

4．2 INN和F-68混合过程的数值模拟

4．2．1 有限元模型

4．2．2 数学模型

4．2．3 结果分析

4．3 本章小结

第五章 热熔挤出中吲哚美辛熔化和混合过程的实验研究

5．1 实验工艺确定

5．2 实验材料与实验设备

5．3 实验技术路线及步骤

5．3．1 实验技术路线

5．3．2 实验步骤

5．4 结果分析

5．4．1 转子构型的影响

5．4．2 转子速比的影响

5．4．3 混合时间的影响

5．5 本章小结

第六章 结论与展望

6．1 本文获取的阶段性成果

6．2 研究展望

参考文献

致谢

研究成果及发表的论文

作者和导师简介