N-(苯乙烯基喹啉)磺酰胺类HIV整合酶抑制剂的设计与合成

摘要

HIV-1整合酶是研究高效、低毒的抗艾滋病药物的一个理想靶点。迄今为止所报道的具有活性的HIV-1整合酶抑制剂中，只有芳基β-二酮酸类化合物具有较高的选择性抑制链转移过程的活性。但是由于羧基的存在使得该类化合物具有内在的化学和生物学的不稳定性，所以需要设计新型的结构以改善其化学和生物学性质。 本文分析了国内外HIV-1整合酶抑制剂的研究现状，介绍了芳基β-二酮酸类和苯乙烯喹啉类HIV-1整合酶抑制剂的研究情况及其构效关系。在此基础上，根据比较分子场模型分析，设计了一系列N-(苯乙烯基喹啉)磺酰胺类衍生物。本课题的合成过程中遇到的主要困难是喹啉环上邻位胺基与羟基的选择性酰基化问题，通过改变溶剂、催化剂及反应温度等手段顺利解决该问题，通过2-甲基-5-氯-7-胺基-8-喹啉酚的选择性酰基化反应合成得到了两个(E)-2-苯乙烯基-5-氯-7-乙酰胺基-4-取代苯磺酸-8-喹啉酯和两个(E)-2-(4-取代苯乙烯基)-5-氯-7-对甲氧基苯磺酰胺基-乙酸-8-喹啉酯。其中(E)-2-苯乙烯基-5-氯-7-乙酰胺基-苯磺酸-8-喹啉酯通过X-ray晶体衍射进一步确认了其结构。最终，通过perkin反应高效便捷的构造苯乙烯喹啉骨架，通过选择性磺酰化合成了邻位羟基的N-(苯乙烯基喹啉)磺酰胺类化合物共17个，且对合成过程中部分反应条件进行了优化。化合物的结构均经过1H NMR、13C NMR、IR和MS表征。所合成的N-(苯乙烯基喹啉)磺酰胺衍生物经过了HIV-1整合酶抑制活性测试。结果表明：在化合物33的苯乙烯部分的苯环上引入羟基对提高其HIV-1整合酶抑制活性有利：在化合物33的磺酰胺部分的苯环上引入吸电子集团(如NO2)对提高其HIV-1整合酶抑制活性有利。

目录

文摘

英文文摘

声明

第1章 绪论

1.1课题背景与研究意义

1.2 HIV-1整合酶的作用机制

1.3 HIV-1整合酶抑制剂的现状

1.3.1肽类整合酶抑制剂

1.3.2核苷类整合酶抑制剂

1.3.3天然产物来源的HIV-1整合酶抑制剂

1.3.4多羟基化的芳香族化合物类HIV-1整合酶抑制剂

1.3.5二酮酸类HIV-1整合酶抑制剂

1.4苯乙烯喹啉类整合酶抑制剂的研究现状

1.4.1苯乙烯喹啉母体结构的设计

1.4.2喹啉母体结构的修饰

1.4.3 linker部分的结构修饰

1.4.4多羟基苯环的结构修饰

1.5本章小结

第2章 设计思想和合成路线的选择

2.1 苯乙烯基磺酰喹啉胺的设计

2.2 N-(苯乙烯基喹啉)磺酰胺的合成路线的确定

2.3本章小结

第3章结果与讨论

3.1 N-(苯乙烯基喹啉)磺酰胺衍生物的合成

3.1.1 2-甲基-5-氯-8-喹啉酚(29)的合成

3.1.2 2-甲基-5-氯-7-硝基-8-喹啉酚(30)的合成

3.1.4 2-甲基-5-氯-7-胺基-8-喹啉酚(34)的合成

3.1.5 2-甲基-5-氯-7-胺基-8-喹啉酚的选择性酰基化反应

3.1.6(E)-2-苯乙烯基-5-氯-7-乙酰胺基-(4-取代苯磺酸)-8-喹啉酯(46)的合成

3.1.7 2-(4-取代苯乙烯基)-5-氯-7-对甲氧基苯磺酰胺基-乙酸-8-喹啉酯(36)的合成

3.1.8 2-(4-取代苯乙烯基)-5-氯-7-对甲氧基苯磺酰胺基-乙酸-8-喹啉酯(36)的水解

3.1.9(E)-N-2-(4-取代苯乙烯基)-5-氯-8-羟基-(4-取代苯磺酰)-7-喹啉胺(33)的合成

3.2 N-(苯乙烯基喹啉)磺酰胺类衍生物的结构鉴定

3.2.1 (E)-2-苯乙烯基-5-氯-7-乙酰胺基-(4-取代苯磺酸)-8-喹啉酯的结构鉴定

3.2.2 (E)-N-2-(4-取代苯基乙烯基)-5-氯-7-(4-取代苯磺酰胺基)-乙酸-8-喹啉酯的结构鉴定

3.2.3(E)-N-2-(4-取代苯乙烯基)-5-氯-8-羟基-(4-取代苯磺酰)-7-喹啉胺的结构鉴定

3.3 N-(苯乙烯基喹啉)磺酰胺类化合物的HIV-1整合酶抑制活性测试

3.4本章小结

第四章实验部分

4.1试剂及仪器

4.1.1试剂来源和纯度

4.1.2实验仪器

4.2 2-苯乙烯基-磺酸-8-喹啉酯类衍生物的合成

4.3 2-苯乙烯基-7-磺酰胺基-乙酸-8-喹啉酯类衍生物的合成

4.4 2-苯乙烯基-8-羟基-磺酰-7-喹啉胺类衍生物的合成

4.4.1(E)-2-(4-取代苯乙烯基)-5-氯-8-喹啉酚(43)的合成

4.4.2(E)-2-(4-取代苯乙烯基)-5-氯-7-硝基-8-喹啉酚(31)的合成

4.4.3(E)-2-(4-取代苯乙烯基)-5-氯-7-胺基-8-喹啉酚(32)的合成

4.4.4(E)-N-[2-(4-取代苯乙烯基)-5-氯-8-羟基]-4-取代苯磺酰-7-喹啉胺(33)的合成

4.5本章小结

结 论

参考文献

附 录

攻读学位期间发表的学术论文

致谢