铜催化合成多取代的噁唑及小分子生物活性研究

摘要

本论文主要从含氮杂环合成以及含氮杂环衍生物生物活性研究两方面展开。第一部分论述了多芳基取代的噁唑的合成方法及其生物活性研究，第二部分论述的是可能潜在的靶向于PCAF BRD的小分子抑制剂的合成与生物活性测试研究。
　　噁唑作为重要杂环化合物在农药、医药等领域类备受关注。科学工作者对其合成方法以及生物活性研究也从未间断。多取代的噁唑作为一类重要的噁唑，在医药以及光学材料方面的应用也吸引了广大科研工作者的目光。多取代的噁唑具有多方面的生物活性。目前，多芳基的噁唑主要是通过简单的噁唑与芳基偶联以及通过非环化前体的氧化环化得到。目前报道的非环化前体的环化氧化通常需要加入额外的氧化剂。虽然空气中的氧气是一种价格低廉的氧化剂，但由于其活性低和选择性差等原因在有机合成中运用并不是很广。生物体内的氧化通常是铜与铁催化的，在生物氧化反应中，铜起到约束和运输氧的作用。空气中的氧气参与的氧化反应都是有机化学反应研究中具有重大意义的课题。本论文的第一部分主要阐述了一种CuI催化的空气氧化环化合成多芳基取代的噁唑的方法学以及所合成的产物作为PTP1B抑制剂对糖尿病和肥胖症的治疗的价值。
　　有研究表明HIV病毒在体内的转录过程需要赖氨酸乙酰化的病毒反式激活因子(Tat-AcK50)和人体反式转录共激活因子PCAF BRD(P300/CBP辅助因子结构域)相互作用来维系。抑制HIV-Tat与PCAF BRD的结合可以终止病毒基因的转录延伸过程。而PCAF是人体的蛋白，保守性高、变异性弱，筛选出抑制HIV-Tat与PCAF BRD相互作用的小分子先导化合物，可能减弱甚至解决针对于HIV生命周期本身的蛋白以及酶类靶点的小分子抗药性的问题。为了克服Elisa测试方法的缺陷，我们近期构建了体外荧光偏振测试(Fluorescencepolarization，FP)方法，并运用该方法筛选潜在的靶向于PCAF BRD的抗HIV-1抑制剂。与此同时，根据共结晶结构解析，通过相似性计算机辅助，设计合成了一类新的靶向于PCAF BRD的化合物——吡啶氮氧类化合物。通过细胞水平和分子水平测试(FP)均显示该类分子具有较好的抑制HIV-Tat与PCAF BRD结合的活性。