含3-羟基-4-吡啶酮类配体的高分子铁螯合剂合成和性质研究

摘要

近年来，高分子螯合剂作为临床治疗药物越来越受到关注。高分子螯合剂广泛应用于水处理、污染控制、金属回收和分析化学中。近来，一些具有铁离子亲和能力的高分子螯合剂在生化领域的应用越来越多。由于铁元素在人体中的重要性，具有铁元素目标靶向的高分子螯合剂也将在微生物感染方面发挥越来越大的作用。尽管目前针对人体铁过载等疾病普遍使用小分子铁螯合药物，但大分子的螯合剂具有自身独特的优势被应用，比如当口服大分子铁螯合药物时，由于其分子量大，在胃肠道直接作用后被排除，非常高效得螯合了铁元素。本文主要集中在制备5-羟基-4-吡喃酮类衍生物、聚乙二醇修饰3-羟基-4-吡啶酮类化合物和高分子铁螯合剂，通过核磁共振、质谱仪以及高效液相色谱确证化合物的结构和纯度，研究其铁亲和能力、物化性质等，探究其在人体铁过载、抗菌等方面的应用。具体来说，主要内容如下;
　　1.我们通过将曲酸和甲醛、仲胺类化合物发生曼尼希反应，一步得到了一系列5-羟基-4-吡喃酮类衍生物，反应后处理简单，产率高，得到的六齿配体化合物JK-HBEDO具有高的三价铁亲和能力，其pFeⅢ值高达21.5。该类化合物有望作为临床药物应用在人体铁过载等疾病中。
　　2.结合3-羟基-4-吡啶酮类化合物高效的铁螯合能力、口服活性好、病人依从性好，可进入心肌细胞产生去铁药效作用，而去铁敏无口服活性，以及聚乙二醇独特的无毒、无免疫反应和亲水亲油等特点，设计合成了一系列聚乙二醇化的3-羟基-4-吡啶酮类化合物，包括1-，2-，6-和2，6-位聚乙二醇取代的3-羟基-4-吡啶酮类化合物。以期得到保护药物分子不被糖苷化，延长其作用半衰期等的作用，对其物化性质及铁亲和能力等重要参数的测试结果，表明合成的这些吡啶酮化合物具有很高的铁亲和能力和作为口服药物优异的物化性质。
　　3.使用可逆加成-断裂链转移聚合方法合成分子量可控、分子量分布均匀的聚（甲基丙烯酸缩水甘油酯），然后与带有不同伯胺结构、仲胺结构的3-羟基-4-吡啶酮类化合物与聚（甲基丙烯酸缩水甘油酯）中的环氧基团反应，得到3-羟基-4吡啶酮类化合物含量可控、分子量分布规整的高分子材料。这些高分子材料每一个结构单元含有一个二齿配体，这种新型的高分子在之前从未被报道过。该合成方法简单、成本低，而且该合成方法可以应用于合成其他功能特性的高分子材料。我们对合成二齿配体的物化性质进行研究，对合成的高分子材料进行有效的表征和螯合铁能力的研究。
　　4.合成了一些含有高反应活性基团的高分子预聚体，这些高分子可与含氨基等基团的螯合剂作用得到高分子螫合剂，而且这些高分子预聚体还有其它多种用途。
　　(1)设计合成了一种偶氮大分子化合物，将其作为添加型物质加入到聚氨酯溶液或者乳液中，得到一种具有彩色性质和偶氮功能特性的聚氨酯材料。解决小分子染料出现耐迁移型差，小分子反应型染料作为反应试剂引入量非常有限，大分子染料二元醇作为反应物合成复杂，引入之后影响材料的结构特性，使用非常不方便。而且，这种偶氮大分子化合物，不仅局限于在聚氨酯材料领域，还可以添加到聚酯、聚乙烯、聚醚、纤维等材料领域。
　　(2)通过合成末端含异氰酸酯的聚氨酯预聚体，然后通过异氰酸酯与含羟基带有双键的化合物反应，如甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯等得到双键封端的预聚体，然后利用末端的双键与甲基丙烯酸缩水甘油醚发生自由基反应，得到两端含有环氧单元的嵌段共聚物，得到环氧改性阳离子型水性聚氨酯乳液，乳液中环氧基团在常温下稳定存在。
　　(3)制备得到的两端含有环氧单元的嵌段聚氨酯，通过环氧与胺基类化合物可以发生开环反应引入不同类型的功能基团。
　　(4)合成了一种具有羟基结构对称的小分子二元醇4-[[4-（二羟乙氨基）苯基]偶氮基]对乙基苯(EDPD)，使用其作为小分子扩链剂部分或者全部替代聚氨酯合成使用的小分子二元醇，与二异氰酸酯、大分子二元醇、阳离子型亲水扩链剂等反应得到一种具有本质偶氮功能特性的侧链偶氮型阳离子型水性聚氨酯乳液。对其酸性改变和不同时间的紫外光、可见光辐照对偶氮聚合物结构的变化进行了详细的研究和讨论。还对其加入偶氮苯衍生物和未加偶氮苯衍生物的聚氨酯进行对比研究，关于玻璃化转变温度、热稳定性、流体力学半径、成膜亲水性具有很明显的差别。

目录

声明

摘要

论文中术语、缩略语一览表

第1章 绪论

1．1 铁元素的重要性

1．2 人体中重要的载铁分子

1．2．1 载铁蛋白(Ferritin)

1．2．2 转铁蛋白(Transferrin)

1．2．3 乳铁蛋白(Lactoferrin)

1．3 人体铁元素的平衡机制

1．3．1 铁元素的吸收机制

1．3．2 铁元素的存储

1．3．3 铁元素水平的调节

1．4 铁过载症

1．5 铁离子螯合剂简介

1．5．1 铁螯合剂的种类

1．5．2 铁(Ⅲ)螯合物的稳定性

1．5．3 铁螯合剂的临床用途

1．5．4 常见临床铁离子螯合剂代表药物介绍

1．6 高分子铁螯合剂简介

参考文献

第2章 5-羟基-4-吡喃酮类衍生物的合成及物化性质研究

2．1 引言

2．2 实验部分

2．1．1 仪器与试剂

2．1．2 详细合成步骤及结构表征

2．3 化合物表征

2．3．1 质谱分析

2．3．2 pKa和铁稳定常数

2．3．3 电化学测试

2．4 结果与讨论

2．4．1 pKa值

2．4．2 铁(Ⅲ)螯合常数

2．4．3 形成常数

2．4．4 循环伏安法测试

2．4．5 电喷雾电离质谱分析

2．5 讨论

2．6 小结

参考文献

第3章 聚乙二醇修饰3-羟基-4-吡啶酮类化合物制备及表征

3．1 引言

3．2 合成路线概况

3．3 化合物物化性质研究

3．3．1 酸解离常数的测定

3．3．2 pH可调紫外分光光度滴定铁(Ⅲ)复合物

3．3．3 配体铁螯合能力(pFeⅢ)测定

3．3．4 糖苷化及代谢研究

3．4 合成及表征

3．5 小结

参考文献

第4章 一种基于3-羟基-4-吡啶酮类化合物合成的高分子铁螯合剂

4．1 引言

4．2 高分子铁螯合剂的合成和表征

4．2．1 3-羟基-4吡啶酮类化合物的合成

4．2．2 聚甲基丙烯酸缩水甘油醚(PGMA)的合成

4．2．3 高分子铁螯合剂的合成

4．2．4 高分子铁螯合剂的分子量测定

4．3 聚合物铁螯合容量的测试

4．4 聚合物抗菌效果及细胞毒性测试

4．5 结果与讨论

4．5．1 合成路线总结

4．5．2 铁螯合容量的表征

4．5．3 小分子和高分子化合物的结构表征

4．5．4 高分子材料抗菌活性测试

4．6 小结

参考文献

第5章 高分子铁螯合剂性能改性研究

5．1 引言

5．2 合成含有3-羟基-4-吡啶酮结构的聚氨酯的实验探索

5．2．1 3-羟基4-吡啶酮衍生物的合成及在聚氨酯合成中的应用

5．2．2 3-羟基-4-吡啶酮类化合物上3-位羟基反应活性探索

5．3 一种基于环氧改性的水性聚氨酯螯合剂合成及表征

5．4 一种基于环氧开环反应的嵌段偶氮聚氨酯的合成及制备方法

5．5 环氧改性阳离子型水性聚氨酯

5．5．1 新型环氧改性水性聚氨酯合成

5．5．2 结构表征

5．5．3 乳液粒径大小及分布

5．6 新型嵌段偶氮水性聚氨酯设计

5．6．1 新型嵌段偶氮水性聚氨酯合成及表征

5．6．2 结构表征

5．6．3 粒径分布研究

5．7 小结

参考文献

第6章 光敏／酸敏侧链偶氮型水性聚氮酯制备及性能研究

6．1 引言

6．2 实验部分

6．2．1 实验原理及仪器

6．2．2 N，N-羟乙基-4-(4'-乙基苯基偶氮)苯胺的合成

6．2．3 阳离子型水性聚氨酯的制备

6．2．4 EDPD和Azo-CWPU的结构表征

6．3 Azo-CWPU的热力学和光电性质研究

6．3．1 Azo-CWPU的光电性质研究

6．3．2 Azo-CWPU热力学性能研究

6．4 小结

参考文献

致谢

在读期间发表的学术论文与取得的其他研究成果