钯催化紫杉醇-去氢表雄酮类杂合物的设计合成及抗癌活性研究

摘要

紫杉醇具有显著的抗癌活性,在临床上作为广谱抗癌药用于治疗多种癌症。但该类药物本身存在有一定缺点，其多药耐药性、神经毒性等副作用随着临床上的使用逐渐出现。此外，紫杉醇天然资源匮乏，合成成本过高，无法充分满足日益增长的临床需求。因此设计并合成活性增强或毒副作用减弱的新型紫杉醇类似物具有重要意义。　　本课题基于紫杉醇的构效关系研究，将有机合成方法学、药物“拼合原理”和药物化学合成等方法相结合的方式进行设计：将极少直接用于修饰天然产物的Suzuki-Miyaura反应用于天然产物去氢表雄酮的结构修饰，在其C-17位引入芳环取代基；用经结构修饰的去氢表雄酮类似物来替代紫杉醇复杂的母核骨架，与紫杉醇C-13苯基异丝氨酸侧链酯化拼合形成紫杉醇-去氢表雄酮类杂合物，进而对其进行抗肿瘤活性试验。　　本课题设计了一条切实可行的合成路线，合成了18个新型紫杉醇-去氢表雄酮类杂合物；进而选择人肝癌细胞HepG-2细胞株，用MTT法测定了18个杂合物的体外细胞毒性。实验结果表明，大部分化合物都具有一定的抗癌活性。在这些化合物中，3个去氢表雄酮D环C-17位取代基为间取代苯基的化合物(30b、30g和30i)相较于其它化合物有更好的抗癌活性；其中抗癌活性最好的化合物是间硝基苯取代产物30i，其IC50值为26.39μM。

目录

声明

第1 章绪论

1.1 紫杉醇研究概况

1.2 去氢表雄酮简介

1.3 Suzuki-Miyaura 反应在天然产物中的应用

1.4 选题背景及研究内容

1.5研究内容及方法

第2 章紫杉醇-去氢表雄酮杂合物的合成及抗癌活性研究

2.1紫杉醇-去氢表雄酮类杂合物的合成研究

2.1.1关键中间体去氢表雄酮类似物27a-27q的合成探索

2.1.2紫杉醇-去氢表雄酮类杂合物30a-30r的合成探索

2.2紫杉醇-去氢表雄酮类杂合物的抗癌活性研究

2.3 实验部分

2.3.1化学实验部分

2.3.2生物实验部分

2.4 本章小结

第3 章抗肿瘤甾体化合物的研究进展（综述）

3.1 前言

3.2 对甾核A环结构修饰

3.2.1 A环并联或连接芳（杂）环

3.2.2 A环芳构

3.2.3 A环内酰胺化

3.2.4 A环引入双键

3.3对甾核B环结构修饰

3.3.1 B环内酰胺化

3.3.2 B环失碳

3.4对甾核D环结构修饰

3.4.1 D并联或连接连芳（杂）环

3.4.2 D环内脂化

结论

致谢

参考文献

附录

攻读硕士学位期间发表的学术论文