标准化屋尘螨特异性免疫治疗对支气管哮喘和/或变应性鼻炎外周相关免疫学标志物的影响

摘要

第一部分标准化屋尘螨特异性免疫治疗的疗效及其与血清屋尘螨特异性IgG4的关系　　目的:　　观察血清屋尘螨特异性IgG4、肺功能、气道高反应性及临床相关指标在特异性免疫治疗中的变化,探讨血清特异性IgG4与特异性免疫治疗(SIT)临床疗效的关系。　　方法:　　对2007年4月至2011年3月在广州呼吸疾病研究所变态反应科接受标准化屋尘螨特异性免疫治疗满1年的轻中度哮喘和/或鼻炎患者212例进行回顾性观察。选取同时段在该医院门诊只接受常规药物治疗的轻中度哮喘和/或鼻炎患者31例作为对照组。观察指标包括哮喘和鼻炎症状计分、用药计分、病人自我评估及血清屋尘螨特异性IgG4(sIgG4)、第一秒用力肺活量占预计值的百分比(FEV1％)以及组胺支气管激发试验(AHR)。将sIgG4增加的倍数与患者综合计分(哮喘和鼻炎症状计分+用药计分)、FEV1%及AHR的变化进行相关分析。　　结果:　　服从正态分布的数据以均数±标准差表示,不服从正态分布的数据以中位数(四分位间距数)表示。SIT组sIgG4(AU/ml)的水平在治疗前为166(321),1年后为6536(9315),P<0.01;对照组治疗前sIgG4(AU/ml)为治疗前312(450),1年后为280(312),P>0.05;SIT组AHR级别在治疗前为2(3),1年后为1(2),P<0.01;对照组AHR级别在治疗前为2(3),1年后为2(4),P>0.05;SIT组治疗前哮喘症状综合计分和鼻炎症状综合计分分别为治疗前5.2±2.9、4.8±3.8、1年后2.5±1.9、2.0±1.8,(P均<0.01);对照组这两项结果分别为治疗前3.6±0.8、3.4±0.9、1年后为3.4±1.1、2.8±1.3,(P均>0.05);SIT组患者自我评估结果显示哮喘症状改善率为:总体疗效93.7%,发作频率88.1%,发作程度88.1%;鼻炎症状改善率为:总体疗效87.0%,发作频率80.9%,发作程度84.6%。sIgG4的增加的倍数与哮喘和鼻炎综合计分、FEV1%、AHR级别的变化之间均无相关性(P>0.05)。　　结论:　　对屋尘螨过敏的哮喘和/或鼻炎患者经标准化屋尘螨特异性免疫治疗后屋尘螨sIgG4水平显著升高,气道高反应性、症状计分和用药计分亦显著改善;sIgG4的增加与综合计分、FEV1%、AHR级别的变化之间无相关性。研究结果提示SIT的有效性与特异性IgG4的反应值得肯定,但SIT的作用机制仍需进一步研究。　　第二部分标准化屋尘螨特异性免疫治疗对哮喘和鼻炎患者血清炎性细胞因子的影响　　目的:　　通过检测对屋尘螨过敏的的哮喘和/或鼻炎患者在特异性免疫治疗或常规药物治疗过程中血清白介素(IL)-5、IL-10、IL-17、INF-γ及TNF-α等5种细胞因子的水平,探讨特异性免疫治疗对过敏性哮喘和鼻炎患者血清炎性细胞因子的影响。　　方法:　　选取44例在广州呼吸疾病研究所接受标准化屋尘螨特异性免疫治疗(SIT)满1年的哮喘和/或鼻炎患者作为SIT组,50例对屋尘螨过敏并未接受SIT治疗的哮喘和/或鼻炎患者作为病例组,另外选取23例无过敏、无哮喘与鼻炎的健康自愿者作为对照组,用悬浮芯片方法检测三组人群血清中IL-5、IL-10、IL-17、INF-γ及TNF-α等5种细胞因子的水平。将各细胞因子的水平分别与受试者的第一秒通气肺活量占正常预计值的百分比(FEV1%)及AHR级别进行相关分析。　　结果:　　服从正态分布的数据以均数±标准差表示,偏态分布的数据以中位数(四分位间距数)表示。FEV1%(%)在SIT组、病例组及对照组中分别为93.05±15.62、87.0±13.51、95.51±7.84,三组比较显示无显著差异(P>0.05);AHR在这三组中分别为2(3)、1(2)、0(0),三组比较显示SIT组及病例组均显著高于对照组(P<0.05),SIT组与病例组比较无显著差异(P>0.05);血清IL-5(pg/ml)在SIT组、病例组及对照组中的水平分别为1.46(2.09)、1.95(1.28)、0.34(0.82),其中SIT组显著低于病例组(p=0.001),病例组显著低于对照组(P<0.001);IL-10(pg/ml)在SIT组、病例组及对照组中的水平分别为1.6(1.74)、1.25(0.87)、0.43(0.86),SIT组与病例组显著高于对照组(p<0.001);TNF-α(pg/ml)在SIT组、病例组及对照组中的水平分别为10.81(28.9)、3.39(5.05)、0.09(1.09),其中SIT组显著高于病例组与对照组(P=0.004),病例组又显著高于对照组(P<0.001)。IL-17与INF-γ在三组受试者的血清中均不可测出。　　结论:　　哮喘和鼻炎患者血清中IL-5、TNF-α水平显著高于正常人,说明IL-5和TNF-α在哮喘和/或鼻炎的致病中发挥重要作用;关于SIT对细胞因子的影响和细胞因子的作用还有待我们进一步做相关的动态观察研究。　　第三部分标准化屋尘螨特异性免疫治疗过程中临床及免疫学相关指标的动态变化　　目的:　　对屋尘螨特异性免疫治疗中各项临床及免疫学相关指标进行动态观察,探讨屋尘螨特异性免疫治疗的作用机制。　　方法:　　该研究选取46例在广州呼吸疾病研究所变态反应科接受标准化屋尘螨特异性免疫治疗的哮喘和/或鼻炎患者,以及选取50例常规药物治疗的哮喘和/或鼻炎患者作为对照组。分别在治疗前、治疗后8周、16周与52周检测外周血调节性T细胞(CD4+CD25+Foxp3+Treg)的比率、血清中屋尘螨特异性IgG4的浓度及IL-5、IL-10、IL-17、INF-γ及TNF-α的水平,并观察患者的症状计分及用药计分的动态变化;另外在治疗前、治疗后27周及治疗52周进行肺通气功能和组胺支气管激发实验,同时分别在治疗后12周、27周及52周时对患者的临床症状与疗效进行评估。　　结果:　　血清屋尘螨特异性IgG4(AU/ml)水平从治疗后16周(4218.17±4234.58)显著高于治疗前(437.95±631.28)P<0.01,且治疗后52周(9863.59±8492.16)又显著高于治疗16周时的水平(P<0.01),而对照组均未发现变化;CD4+CD25+FOXP3+Treg(%)在SIT中分别为:治疗前8.97±2.19、治疗8周9.11±1.67、治疗16周8.85±1.49、治疗52周9.45±2.08,四个时间点比较均没有显著差异,P均>0.05;FEV1%在SIT52周时(95.45±14.31)显著高于治疗前(90.28±2.79)P<0.05;AHR从治疗后27周(1.44±1.29)起显著下降,治疗后52周(1.24±1.20)仍显著低于治疗前(2.04±1.37),P均<0.05,对照组亦未发现变化;哮喘和鼻炎症状计分均在治疗后52周开始显著下降,而用药计分则在治疗后8周、16周均显著低于治疗前,且治疗后52周又显著低于16周;哮喘和鼻炎患者自我评估(包括总体疗效、发作频率、发作程度)在治疗后12周时改善率分别为(哮喘症状:92.0%、95.9%、95.9%;鼻炎症状:90.3%、84.0%、80.0%)在治疗后27周及52周的观察中发现哮喘发作频率在27时显著高于12周,鼻炎发作程度亦在27周时显著12周;动态观察四个时间点血清细胞因子结果分别为IL-5(pg/ml)SIT组(1.28±1.13、1.51±1.19、1.63±1.44、1.44±1.20),对照组(1.92±0.91、1.83±1.12、1.98±1.08、1.99±0.95);IL-10(pg/ml)SIT组(1.68±1.69、1.69±1.57、1.61±1.12、1.82±1.49),对照组(1.44±0.48、1.42±0.79、1.34±0.87、1.36±0.79);TNF-α(pg/ml)SIT组(28.93±68.13、18.00±22.68、10.42±11.57、18.87±25.45),对照组(6.68±11.38、9.09±21.01、8.44±18.47、5.52±11.11)。以上细胞因子结果在SIT组及对照组均未发现动态变化,P均>0.05。细胞因子与sIgG4及Treg的相关分析结果显示:IL-5与sIgG4呈显著负相关(r=-0.438,P=0.037),其他指标之间未发现显著相关关系。　　结论:　　本研究结果显示哮喘和鼻炎综合计分及AHR随SIT时间的延长逐渐下降,患者自我评估亦随着SIT的进行改善越来越明显,sIgG4亦随着SIT的进行而越来越高,且IL-5与sIgG4呈显著负相关,说明其在SIT中具有重要作用,本结果显示随着SIT的进行,临床疗效越来越好,但sIgG4、CD4+CD25+FOXP3+Treg及相关细胞因子在SIT中的作用和关系尚待进一步研究。　　全文结论:　　1、对屋尘螨过敏的哮喘和/或鼻炎患者经标准化屋尘螨特异性免疫治疗后屋尘螨sIgG4水平显著升高,气道高反应性、症状计分和用药计分亦显著改善,且随着治疗时间的延长逐渐改善,sIgG4的升高与SIT疗效之间未发现明确相关关系;　　2、哮喘和鼻炎患者自我评估总体改善率均达80%以上;并随着SIT时间的持续进一步增加;　　3、哮喘和/或鼻炎患者血清中IL-5、IL-10和TNF-α水平显著高于正常人;SIT1年过程中未发现这3种细胞因子有显著动态变化;　　4、IL-5与sIgG4呈显著负相关;　　5、CD4+CD25+FOXP3+Treg数量在SIT中变化不明显;　　6、SIT的疗效值得肯定,但其确切机制仍需进一步研究。

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缩略词表及中英文对照

中文摘要

英文摘要

前言

第一部分 标准化屋尘螨特异性免疫治疗的疗效及其与血清屋尘螨特异性IgG4的关系

资料与方法

结果

讨论

结论

第二部分 标准化屋尘螨特异性免疫治疗对哮喘和鼻炎患者血清炎性细胞因子的影响

资料与方法

结果

讨论

结论

第三部分 标准化屋尘螨特异性免疫治疗过程中临床及免疫学相关指标的动态变化

资料与方法

结果

讨论

结论

全文结论

参考文献

附图

附录

综述

致谢

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