敏感EGFR突变的晚期非小细胞肺癌脑转移患者治疗的临床观察

摘要

目的：观察EGFR突变阳性的NSCLC脑转移灶的疗效、PFS与全脑放疗、靶向药物类型、EGFR突变类型之间的关系，比较和评价全脑放疗、靶向药物类型（厄洛替尼和吉非替尼）治疗晚期非小细胞肺癌脑转移的疗效。　　方法：选取了从2009-1月—2015-3月广州医科大学附属第一医院203例晚期NSCLC初诊有脑转移患者和111例晚期NSCLC初诊无脑转移患者，所有患者均为肺腺癌合并EGFR基因突变，按其治疗过程分为两部分；第一部分为:初诊为EGFR敏感突变的肺腺癌脑转移患者不同治疗分三组观察分析;第一组为：初诊有脑转移患者单独靶向治疗组；第二组为：初诊有脑转移患者单独脑放疗组；第三组为:初诊有脑转移患者EGFR-TKIs联合脑部放疗治疗组;第二部分为：初诊无脑转移后期出现脑转移患者单独靶向治疗组。靶向药物选用吉非替尼或厄洛替尼治疗。吉非替尼(Gefitinib)剂量250mg/d或厄罗替尼(Erlotinib)150mg/d直到疾病进展或不可耐受的毒性。第二组病人:脑放疗采用6MVX线加速器治疗机行平行对穿两野全脑照射(脑部放疗)。常规采用40 Gy/20次/4周。对单个转移灶患者可缩野追加剂量25Gy/5次，总剂量＜65Gy。所有患者治疗过程中，根据具体情况必要时给予脱水等最佳支持治疗等。　　结果：　　第一部分：初诊为EGFR敏感突变的肺腺癌脑转移患者不同治疗组观察分析　　1．第一组：初诊有脑转移患者单独靶向治疗组观察结果　　1.1.81例初诊有脑转移患者的总客观有效率为45.1％，疾病控制率为90.7％。其中，吉非替尼组客观有效率为45.2％，疾病控制率为90.5％，厄洛替尼组客观有效率为46.2％，疾病控制率为89.7％；两组差异无统计学意义，（P＞0.05）。吉非替尼组合厄洛替尼治疗组无进展生存期(PFS)分别为9.5和9.0个月，（ P=0.344）。　　1.2.在75例初诊有脑转移患者不同EGFR突变类型中不同EGFR突变类型（19外显子序列缺失突变、21外显子突变）PFS比较分别为10.4和8.6个月，(P=0.408)。　　2．第二组：初诊有脑转移患者单独脑放疗观察结果　　2.1.在71例NSCLC初诊有脑转移患者的客观有效率为76.1％，疾病控制率为91.5％；19号外显子序列缺失突变组客观有效率81.6%，21号外显子L858R突变组客观有效率66.7%，无显著性差异（p=0.373）。19号外显子序列缺失突变组疾病控制率94.7%，21号外显子L858R突变组疾病控制率87.9%，无显著性差异（p=0.543）。　　2.2.在71例NSCLC初诊有脑转移患者脑部放疗治疗的整组中位无进展生存期(PFS)为9.5个月；其中19号外显子序列缺失突变组的中位无进展生存期(PFS)为9.1个月；21号外显子 L858R突变组的中位无进展生存期(PFS)为9.9个月,差异无统计学意义(p=0.460)。　　3．第三组：初诊有脑转移患者EGFR-TKIs联合脑部放疗治疗组观察结果　　3.1.在51例NSCLC初诊有脑转移患者的客观有效率为80.4％，疾病控制率为94.1％；吉非替尼+脑部放疗组客观有效率76%，厄洛替尼+脑部放疗组客观有效率84.6%，疗效无显著性差异（p=0.439）。吉非替尼组疾病控制率92%，厄洛替尼组疾病控制率96%，疗效无显著性差异(p=0.529)。　　整组EGFR-TKIs+脑部放疗治疗的中位无进展生存期(PFS)为10.2个月,吉非替尼+脑部放疗、厄洛替尼+脑部放疗治疗的中位无进展生存期(PFS)分别为9.6个月和10.6个月，差异无统计学意义，(p=0.324）。　　3.2.47初诊有脑转移患者不同EGFR突变类型的客观有效率为45.7％，疾病控制率为90.1％。19号外显子序列缺失突变组客观有效率47.2%，21号外显子L858R突变组客观有效率46.1%，无显著性差异（p=0.926）。19号外显子序列缺失突变组疾病控制率88.9%，21号外显子L858R突变组疾病控制率87.9%，无显著性差异（p=0.905）。　　47例EGFR-TKIs+脑部放疗治疗的中位无进展生存期(PFS)为10.3个月（95%CI为9.4～11.1个月，均值为：11.0个月）,19号外显子缺失组的EGFR-TKIs+脑部放疗、21号外显子L858R突变组的EGFR-TKIs+脑部放疗治疗的中位无进展生存期(PFS)分别为11.0个月和9.0个月，差异无统计学意义，(p=0.724）。　　4．第一部分203例初诊为EGFR敏感突变的肺腺癌脑转移患者三种不同治疗组观察分析总结　　4.1.在81例NSCLC初诊有脑转移单独靶向治疗组的客观有效率为45.7％，脑部放疗组：客观有效率为80.4%，疗效有显著性差异(p＜0.001)。靶向药物组：疾病控制率为90.1％，脑部放疗组：疾病控制率为91.5％；疗效无显著性差异（p=0.762）。　　靶向药物和脑部放疗治疗的中位无进展生存期(PFS)分别为9.5个月（均值为：10.6个月）；和9.5个月（均值为：8.9个月），差异无统计学意义，（p=0.003）。　　4.2.在81例NSCLC初诊有脑转移单独靶向治疗患者的靶向药物组：客观有效率为45.7％，脑部放疗+靶向组：客观有效率为80.4%，疗效有显著性差异（p＜0.001）。靶向组：疾病控制率为90.1%，脑部放疗+靶向组：疾病控制率为94.1%，；疗效无显著性差异（p＞0.05）。　　单独靶向组的中位无进展生存期(PFS)为9.5个月, EGFR-TKIs+脑部放疗治疗组的中位无进展生存期(PFS)为10.2个月,差异无统计学意义，(p=0.693)。　　4.3.在71例NSCLC初诊有脑转移单独放疗治疗患者的客观有效率为76.1％，脑部放疗+靶向组：客观有效率为80.4％，疗效有显著性差异（p=0.728）。放疗组：疾病控制率为91.5%，脑部放疗+靶向组：疾病控制率为94.1%，；疗效无显著性差异（p＞0.05）。　　单独放疗组的中位无进展生存期(PFS)为9.5个月, EGFR-TKIs+脑部放疗治疗组的中位无进展生存期(PFS)为10.2个月,差异有统计学意义，(p=0.005)。　　第二部分：111例初诊为EGFR敏感突变的肺腺癌无脑转移患者后期出现脑转移靶向治疗组观察分析　　5.第四组：初诊无脑转移患者至出现脑转移者单独靶向治疗组观察结果：　　111例初诊无脑转移患者，吉非替尼、厄洛替尼治疗的中位无进展生存期(PFS)分别为14.0个月和15.0个月，差异无统计学意义，(p=0.369)。　　在104例无脑转移患者不同EGFR突变类型PFS比较中因本组资料有7例患者发生20号外显子突变，考虑样本量小予以剔除。19外显子序列缺失突变、21外显子突变的中位 PFS分别为14.0和15.0个月，差异无统计学意义，（p=0.408）。　　结论：　　第一部分：对于肺腺癌合并脑转移的EGFR敏感突变患者，无论是单用还是联合放疗使用不同TKIs药物(吉非替尼或厄洛替尼)的治疗效果和PFS差异无统计学意义。靶向药物无论是吉非替尼还是厄洛替尼治疗肺癌脑转移均能取得良好的疗效且疗效无显著性差异；脑转移患者不同EGFR突变类型（19外显子序列缺失突变、21外显子突变）的PFS比较无显著性差异;相比放疗而言针对肺腺癌合并脑转移的EGFR敏感突变的患者，靶向药物因能很好的兼顾肺部病灶的治疗控制而显得更为重要，靶向药物无论是吉非替尼还是厄洛替尼治疗肺癌脑转移均能取得良好的疗效。　　客观有效率方面单独放疗组和放疗联合靶向组明显高于单独靶向药物组；但在疾病控制率方面3组疗效无显著性差异。相比单独靶向治疗组和放疗联合靶向组，单独放疗组具有 PFS优势，差异是有统计学意义的。在本观察中发现相比单独靶向治疗组，无论是吉非替尼还是厄洛替尼联合脑部放疗治疗组的疾病客观缓解率较高、疾病控制率稍好（没有统计学差异）。EGFR-TKIs联合脑部放疗可以使用于EGFR敏感突变阳性脑转移患者可行且安全性可。　　第二部分：吉非替尼、厄洛替尼治疗初诊无脑转移而后期出现脑转移的患者，不同EGFR突变类型的PFS比较差异无统计学意义。说明两种靶向药物之间没有那个更能使脑转移的发生被延迟了，可见脑转移发生预防跟药物在脑脊液的浓度不一定成正比。对于敏感突变的肺癌患者不论为何种 EGFR突变类型均与后发肺癌脑转移的发生时间无明显相关。

目录

缩略词表

前言

第一部分 EGFR敏感突变的肺腺癌脑转移患者不同治疗组观察分析

第一章 初诊为脑转移患者单独靶向治疗组观察

1 材料与方法

2 结果

3 分析讨论

第二章 初诊为EGFR敏感突变的脑转移患者单独放疗治疗组观察

1 材料与方法

2 结果

3 分析讨论

第三章 初诊脑转移患者脑部放疗+靶向治疗组观察

1 材料与方法

2 结果

3 分析讨论

第四章 例初诊为EGFR敏感突变的肺腺癌脑转移患者三种不同治疗组观察分析和总结

1 材料与方法

2 结果

3 分析讨论

第二部分 初诊为EGFR敏感突变的肺腺癌无脑转移患者后期出现脑转移靶向治疗组观察分析

1 材料与方法

1.1 病例选择及一般资料

1.2 方法

1.3 观察研究终点：颅内病灶无进展生存期（PFS）

1.4 疗效和毒副反应评价

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 111例初诊无脑转移后期出现脑转移的患者使用不同TKIs药物的PFS比较

2.2 104例初诊无脑转移后期出现脑转移的患者不同EGFR突变类型PFS比较

2.3毒副反应

3 分析讨论

结语

第一部分

第二部分

参考文献

综述

致谢

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