AG490通过抑制JAK2/STAT3通路对重症急性胰腺炎大鼠脑损伤的保护作用

摘要

背景：重症急性胰腺炎发病凶险，易并发多种重要脏器损伤。而其中合并脑组织损伤发病率在20%左右，但病死率却高达70%以上。其发病机制复杂，临床表现多样。在临床上治疗较为棘手。目前研究显示其病因是多因素共同作用下的病理生理过程，其中最重要的病因之一就是炎症介质的过度释放导致其它脏器损伤。近年来随着研究的逐渐深入，发现炎症反应的激活主要是通过细胞内多条信号转导通路实现的，并发现Janus激酶2/信号转导-转录活化因子3通路是其中较为普遍且重要的通路；当JAK2/STAT3磷酸化后，启动和调控细胞因子和炎症介质的基因转录，以发挥多种生物学效应，进而启动一系列炎症性病理过程。有效调节该关键的信号通路，便可在炎症反应的早期遏制其瀑布式放大，防止脑损伤的发生。　　目的：探讨AG490通过抑制JAK2/STAT3通路对重症急性胰腺炎大鼠脑损伤的影响。　　方法：选取90只SD大鼠随机分为假手术组(SO组，n=30)、重症急性胰腺炎脑损伤组(SAP组,n=30)和AG490治疗组(AG490组,n=30)。SAP组及AG490组大鼠均经十二指肠逆行胰胆管穿刺注射5%牛磺胆酸钠，建立大鼠重症急性胰腺炎模型。同法，SO组穿刺成功后注射生理盐水。AG490组大鼠于造模前30分钟予肩背部皮下注射4mg/kgAG490,造模成功后腹腔内再次注射4mg/kgAG490后关腹。各组大鼠均分别于术后24h、36h及48h处死，每时间段每组各处死10只大鼠。分别取三组大鼠脑组织和胰腺组织，HE染色及Luxol Fast Blue染色镜下观察其病理改变，通过ELISA检测血清中IL-1β、IL-6及TNF-α的含量变化。通过Western blot检测胰腺及脑组织中p-JAK2,STAT3及p-STAT3的表达量。　　结果：（1）SAP大鼠各时点有下列表现之一或几种：活动减少、定向力障碍、抓捕反射减弱、反应迟钝、萎靡不振、眼球震颤、翻转后不能翻身、昏睡；SO组各时点无明显异常行为改变，且大鼠全部存活，存活率100%。SAP模型大鼠24h组存活9只，存活率90%；36h组存活8只，存活率80%；48h组存活8只，存活率80%。SAP模型大鼠总体存活率83.3%。AG490组大鼠24h组存活10只，存活率100%；36h组存活9只，存活率90%；48h组存活7只，存活率70%。AG490组大鼠总体存活率86.6%。（2）SO组胰腺及脑组织病理学改变较轻，SAP组胰腺及脑组织病理损伤较重，且随时间延长明显，而AG490组胰腺及脑组织病理改变较SAP较轻，但仍高于SO组。（3）western blot显示SO组胰腺及脑组织p-JAK2,及p-STAT3蛋白表达偏低，SAP组表达最高，且随时间延长逐渐升高，而AG490组表达降低，组间比较发现AG490组脑组织p-JAK2,及p-STAT3均低于SAP组（P＜0.05）。（4）SO组炎症介质（IL-1β，IL-6及TNF-α）表达偏低，且有下降趋势，SAP组指标较高，且则逐渐升高，AG490组相对较低，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。　　结论：1.通过逆行胰胆管注射牛磺胆酸钠制备的重症胰腺炎大鼠模型中胰腺及脑组织p-JAK2蛋白表达及STAT3蛋白磷酸化程度明显增高。　　2.通过用AG490早期能够抑制重症胰腺炎大鼠p-JAK2表达来减轻胰腺组织及脑组织的炎症改变，炎症因子（IL-1β，IL-6及TNF-α）表达也有所降低。但STAT3磷酸化程度与胰腺炎症关系有待进一步研究。

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