壳聚糖修饰的神经毒素纳米粒的制备及其脑内药动学与药效学研究

摘要

目的：制备壳聚糖修饰的神经毒素聚乳酸纳米粒，考察纳米粒的理化性质包括外观形态、粒径分布、zeta电位、包封率、载药量及体外释药特征等。通过药动、药效实验对其经鼻黏膜给药后的脑靶向性及镇痛作用进行评价。　　方法：以聚乳酸为载体材料，壳聚糖为修饰物，采用改良复乳法制备神经毒素纳米粒。理化性质考察方法包括透射电镜观察纳米粒的外观；激光粒度测定仪测定纳米粒的平均粒径；zeta电位测定仪测定纳米粒的zeta电位；FITC荧光标记测定神经毒素的包封率、载药量并考察其体外释药特征；采用大鼠脑微透析法进行体内药动学考察并以FITC标记跟踪测定神经毒素脑内含量的经时变化；大鼠光照测痛仪测定大鼠经鼻黏膜给药前后痛阈值的变化。　　结果：壳聚糖修饰的神经毒素纳米粒外观呈圆整球形，大小均匀，平均粒径为140.5 nm，zeta电位为＋30.5 mV，平均包封率为83.51％，平均载药量0.21%。体外释药特征行为符合 weibull方程：lnln(1/1-Y)=0.5752lnx-2.1332，R2＝0.9915。药动学结果显示NT-PLA-cNP与NT-PLA-NP的脑内药动学均符合二室模型，主要药动学参数Tmax、Cmax、AUC(0-8h)分别为150.00 min、72.69 ng·mL-1、19549.80 ng·min·mL-1与150.00 min、42.65 ng·mL-1、12883.20 ng·min·mL-1。药效学结果表明，纳米粒经壳聚糖修饰后其起效时间、最大效应均优于无修饰组，而原药生理盐水溶液鼻黏膜给药则无法起效。　　结论：通过对NT-PLA-cNP制备、理化性质、鼻黏膜给药后脑内药动学与药效学的研究，为开发鼻黏膜给药后具有脑靶向性的神经毒素纳米粒制剂奠定基础，同时为研制蛋白多肽类中枢性药物鼻黏膜给药纳米制剂提供了理论依据和实验参考。

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前言

第一部分 神经毒素纳米粒的制备

一、实验材料

二、方法与结果

三、分析与讨论

四、小结

第二部分 神经毒素纳米粒的理化性质

一、实验材料

二、方法与结果

三、分析与结果

四、小结

第三部分 神经毒素纳米粒的脑内药物动力学研究

一、实验材料

二、方法与结果

三、分析与讨论

四、小结

第四部分 神经毒素纳米粒的药效学研究

一、实验材料

二、方法与结果

三、分析与讨论

四、小结

全文结论

参考文献

致谢

文献综述:载脂蛋白修饰PBCA纳米粒介导药物跨血脑屏障的研究进展