基于2-吲哚酮类的c-Met抑制剂的设计合成研究

摘要

恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病，它的治疗一直是一个世界性的难题。一般常用的治疗肿瘤的化学药物选择性差、毒副作用强、疗效低且耐药问题比较严重。近年来，随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞、分子水平的进一步认识，以肿瘤发生发展信号通路中的关键酶为靶点，发现高效、低毒的抗癌药物已成为重要的研究方向。肿瘤的分子靶向治疗不同于传统的肿瘤治疗方法，它是建立在肿瘤分子生物学研究的基础上，对肿瘤生长的关键通路采用小分子化合物阻断其关键酶，从而达到阻断肿瘤细胞生长的作用。分子靶向治疗具有较好的选择性，减少对正常组织的损伤，而这正是传统化学药物治疗难以实现的。
　　 人类蛋白酪氨酸激酶（PTKs）在肿瘤发生发展中起着非常重要的作用，它已经成为一种很有前景的肿瘤治疗新靶点。在各种受体酪氨酸激酶中，c-Met属肝细胞生长因子（HGF）的受体，将HGF/c-Me信号通路激活后，可促进肿瘤细胞迁移，诱导肿瘤血管生成，促进肿瘤细胞的增殖。因此，靶向于HGF/c-Met通路可改善依赖c-Met的肿瘤的治疗。
　　 本论文根据c-Met抑制剂的构效关系，设计合成了系列新化合物。主要工作及结果如下：
　　 1.以c-Met抑制剂SU5416为先导化合物,设计合成了7个以2-吲哚酮为母核的新化合物。以苯甲醛（或对羟基苯甲醛）和硝基甲烷为原料，经过Henry加成后脱水、环合反应后得到3-氯-2-吲哚酮（或3-氯-6-乙酰氧基-2-吲哚酮）。由此，在保留2-吲哚酮母核的基础上，于3位引入氯基，同各种芳香胺经取代反应得到目标产物，在保留原有活性母核的同时，增加了其衍生的空间。目前所做的工作主要是利用中间体3-氯-2-吲哚酮分别同对溴苯胺、邻甲苯胺等7种芳香胺化合物进行反应得到的目标化合物。均经核磁共振谱或者质谱测试确证了化学结构。本方法所用试剂易得，操作简单，反应条件温和，所得中间体在继续进行衍生反应时，有较多的选择多样性。
　　 2.对7个2-吲哚酮类化合物进行了初步c-Met酪氨酸激酶抑制活性评价。在20 μM浓度下，以SU11274为阳性化合物，发现D05和D06对c-Met具有抑制作用。
　　 3.对构效关系进行了初步分析。对于2-吲哚酮类化合物，在2-吲哚酮的3位引入芳香胺结构有助于活性的提高。供电子基团位于芳香胺的胺基邻位时，c-Met抑制率有可能较比其它位置更好。