基于受体酪氨酸激酶抑制作用的2-吲哚酮类化合物的分子设计合成与药理活性筛选

摘要

恶性肿瘤(Cancer;Malignant tumor)是威胁人类健康与生命的重大疾病,全世界每年死于恶性肿瘤的人数居所有疾病死亡人数的第二位,因此抗肿瘤药物的研究一直为世界各国所密切关注。除手术治疗外,恶性肿瘤传统的治疗方法主要是化学药物治疗,该方法由于药物非特异性地阻断细胞有丝分裂或直接导致细胞死亡,在杀伤肿瘤细胞的同时,人体正常组织器官的细胞也遭到破坏。因而寻找特异性高并且毒副反应小的新型抗肿瘤药物一直以来备受医学界的关注。
　　分子靶向治疗(Molecular targeted therapy)因其选择性高且毒性小吸引了各国学者争相对其进行研究。通过靶向于特异性通路的治疗策略可有效阻止肿瘤细胞的生长并降低对正常细胞的毒性。抗肿瘤药物的研究已经由经验的随机筛选过渡到合理的根据作用机制而靶向于特殊细胞功能异常的药物研究。
　　蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinase,PTKs)由于与肿瘤细胞信号传导通路密切相关,近年来被广泛地作为抗肿瘤药物的作用靶点。在各种受体酪氨酸激酶中,肝细胞生长因子受体(c-Met)对促进细胞生长、改变细胞骨架功能、增加转移、抑制细胞凋亡和其他生物学改变具有关键性作用。靶向于HGF/c-Met通路可改善依赖c-Met的肿瘤治疗。
　　本论文通过对酪氨酸激酶抑制剂的构效关系研究,设计合成了8个2-吲哚酮类的化合物,并对合成的化合物进行了初步的活性筛选。主要研究工作及结果包括以下内容:
　　1.以c-Met抑制剂SU5416为先导化合物,设计合成了8个以2-吲哚酮为母核的新化合物。在保留2-吲哚酮母核的基础上,在其3位以双键桥接3-羟基吡咯烷环代替吡咯环,对吡咯烷环上的3位羟基进行酯化还可增加该类化合物的脂溶性;在2-吲哚酮的5位引入磺酰基,以增强其活性。合成的化合物均经核磁共振谱鉴定。
　　2.对合成的8个化合物进行了酪氨酸激酶抑制活性评价,大部分化合物在400μM的浓度下对PTK都有一定的抑制作用。抑制率在40％-60%之间的有5个化合物:HK02,HK03,HK04,HK05,HK07;抑制率在20%-40%之间的有1个化合物:HK01;抑制率在20%以下的有2个化合物:HK06,HK08。
　　3.对8个2-吲哚酮类化合物进行了c-Met抑制活性评价。其中有4个化合物在1μM浓度下对TPR-MET诱导的Ba/F3细胞生长具有良好的抑制作用:HK02,HK04,HK05,HK07。
　　4.构效关系的初步分析:在2-吲哚酮的5位引入磺酰胺基有助于提高化合物的活性;在5位的磺酰胺基中,芳香胺取代的化合物活性相对于脂肪胺取代的化合物活性高;在吡咯烷环的3位引入中长脂肪烃链可提高化合物的活性。

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前言

一、 2-吲哚酮类目标化合物结构的设计

1.1 2-吲哚酮类酪氨酸激酶抑制剂的结构分析

1.2 2-吲哚酮类酪氨酸激酶抑制剂的结构设计

二、 2-吲哚酮类目标化合物的合成

2.1 2-吲哚酮类目标化合物的合成

2.2 实验材料与方法

三、 2-吲哚酮类目标化合物的活性筛选及初步构效关系分析

3.1 酪氨酸激酶抑制活性的筛选

3.1.1 实验材料

3.1.2 实验方法

3.1.3 实验结果

3.2 c-Met抑制活性的筛选

3.2.1 化合物抑制TPR-MET诱导的Ba/F3细胞IL-3非依赖性生长

3.2.2 化合物对TPR-MET磷酸化水平的影响

四、 讨论

参考文献

致谢

个人简历

综述