孕20周内母体甲状腺功能与不良妊娠结局、婴幼儿体格生长及神经精神发育关系的前瞻性队列研究

摘要

研究背景：孕期母体甲状腺功能异常对胎儿、孕妇以及后代均会产生不良的影响已经逐渐成为共识。孕期母体甲状腺功能异常可导致自然流产、死胎、胎儿先天性畸形等胎儿发育异常;可导致孕期胎盘早剥、先兆子痫、产后出血等妊娠并发症;可导致早产、低出生体重、小于胎龄儿、胎儿窘迫、先天性畸形等新生儿异常;可导致后代语言发育障碍、神经精神发育障碍、注意力缺陷伴多动障碍、外向性行为问题等后天发育障碍。但是,当前对孕期甲状腺功能与妊娠结局关系的研究中,研究对象并不完整,多数研究仅探讨了单一的某种甲状腺功能异常与某些常见的不良妊娠结局(如流产、早产、低出生体重、小于胎龄儿等)间的关系,尚缺乏从整个孕妇群体(包括各类甲状腺功能异常和正常群体)的角度来认识孕期甲状腺功能异常对妊娠结局以及后代发育的影响;尚缺乏对孕期甲状腺功能异常与后代出生缺陷关系的详细描述;尚缺乏从定量的角度描述孕期甲状腺功能与后代体格发育和神经精神发育指标间的剂量反应关系。本研究采用前瞻性队列研究方法,详细探讨了孕期母亲各种甲状腺功能异常与胎儿、新生儿和婴幼儿发育之间的关系;定性和定量分析了孕期母体甲状腺功能相关指标的激素水平与新生儿体格发育和神经精神发育水平的剂量反应关系。以期为相关研究者进一步开展孕期甲状腺功能与后代发育之间的关系提供基础资料,以及为妇幼保健系统决策者制定相关政策提供科学依据。
　　目的：通过前瞻性队列研究,描述不同孕周母体甲状腺功能相关激素指标水平(TSH、fT4、tT4)的变化趋势,制定不同孕周孕妇甲状腺功能的判断标准;分析孕期各种甲状腺功能异常与出生缺陷和多种不良妊娠结局间的关系;评价孕期甲状腺功能相关激素指标水平与新生儿出生体格发育和婴幼儿期神经精神发育水平的剂量反应关系。
　　方法：在安徽省马鞍山市建立1017名孕妇队列,留取队列孕妇血清标本并进行低温保存,同时采用自编的“孕产期母婴健康记录表”收集孕妇的一般社会人口统计学资料(包括年龄、受教育程度、家庭人均年收入等)、既往妊娠史(包括自然流产、药物流产、人工流产、引产、死胎和死产、宫外孕和出生缺陷等)、甲状腺疾病史、本次怀孕受孕方式(包括自然受孕、人工辅助生殖受孕)和孕前健康状况(包括孕前BMI)等。自孕妇进入队列起,即利用孕妇定期产前医学检查为契机进行随访,收集孕妇的妊娠结局(包括自然流产、人工流产、治疗性引产、死胎、先天性出生缺陷等),记录分娩期胎婴儿的健康状况(包括死产、胎儿窘迫、早产、小于胎龄儿、低出生体重、巨大儿、先天性出生缺陷和新生儿体格发育状况等);利用儿童定期体格检查(4-2-1体检)的时机随访活产儿出生后的健康状况(包括新生儿死亡、婴儿视力发育情况、婴儿听力发育情况和婴儿神经精神发育情况等)。在安徽医科大学第一附属医院检验科,使用全自动电化学免疫发光测定仪对孕妇血清甲状腺功能相关激素(TSH、fT4、tT4)水平进行集中检测;根据测定结果制定本研究对象不同孕周甲状腺功能的参考标准,并对研究对象(队列孕妇)根据本研究提供的不同孕周TSH和fT4参考值表进行甲状腺功能分类,将研究对象分成7组,即临床甲状腺功能减退症组、亚临床甲状腺功能减退症组、单纯低T4血症组、单纯高T4血症组、亚临床甲状腺功能亢进症组、临床甲状腺功能亢进症组和甲状腺功能正常组。使用SPSS13.0版进行统计分析。使用非参数检验分析不同孕周TSH、fT4、tT4水平的差异;χ2检验分析定性资料(如研究对象人口统计学特征、既往妊娠史、不良妊娠结局)的检出率在不同甲状腺功能组间有无差异,对于其中各组中含有测量值小于5者应用菲舍尔精确检验(Fisher exact test)进行比较,定量资料各组间的比较使用方差分析,两者间的比较使用均数 t检验。使用单因素Logistic回归分析法分析孕期母亲各类甲状腺功能异常与各种不良出生结局间的关系,进一步使用多因素非条件Logistic回归分析法控制混杂因素,分析孕期母亲各类甲状腺功能异常对各种不良出生结局的相对危险度。方差分析比较孕期母亲各种甲状功能相关腺素水平不同百分段的活产儿出生时体格测量指标和婴儿18~30月龄时MDI和PDI的差异。分别以孕期各种甲状腺功能相关激素的“Z”分为横坐标,以新生儿出生时各类体格测量指标和神经精神发育指标为纵坐标,绘制孕期各种甲状腺功能相关激素水平与后代体格发育和神经精神发育指标间关系的散点图,在散点图中采用拟合二次方曲线的方式(根据最小二乘法,用二次方回归曲线对散点图中数据点作最佳拟合)拟合散点图的趋势线(包括均数及其95％可信区间)。
　　结果：(1)不同孕周孕妇血清TSH、fT4、tT4的分布状况。妊娠9~12周孕妇的TSH水平较孕5~8周有所下降,达到最低值,随后有又逐渐上升,孕17~20周时孕妇血清TSH水平较孕5~8周上升约41.6%。与妊娠5~8周相比,孕妇fT4水平在妊娠9~12周、13~16周、17~20周阶段均呈持续下降趋势,至孕17~20周孕妇血清fT4水平较孕5~8周下降约22.3%。与妊娠5~8周的tT4水平相比,孕妇妊娠9~12周时孕妇血清tT4上升约12.2%,此后孕妇血清tT4水平趋于稳定,维持在较高的水平。(2)孕期甲状腺功能异常与出生缺陷和不良妊娠结局的关系。孕期母体临床甲状腺功能减退症(与甲状腺功能正常相比)是死胎、治疗性引产(OR值均为26.28,95%CI为2.64~261.94)和胎儿流失(包括自然流产、死胎和治疗性引产)的危险因素(OR值为12.42,95%CI为2.42~63.77);孕期单纯高T4血症孕妇(6.7%)相比甲状腺功能正常孕妇(1.3%)更容易发生自然流产(调整后的OR值为6.02,95%CI为1.25~28.96)。临床甲状腺功能减退症与甲状腺功能正常孕妇相比,更容易发生循环系统先天性出生缺陷(11.1%vs.1.3%),临床甲状腺功能减退症是胎儿发生循环系统先天性出生缺陷的危险因素(未调整OR值为9.47,95%CI为1.09~82.37);孕期单纯低T4血症与甲状腺功能正常相比,胎儿更容易发生骨骼肌肉先天性畸形(调整后的OR值为9.12,95%CI为1.67~49.70)。临床甲状腺功能减退症与甲状腺功能正常(reference group)孕妇相比,更容易分娩低出生体重儿(14.3%vs.1.8%)(调整后的OR值为9.05,95%CI为1.01~80.90);亚临床甲状腺功能减退症孕妇所分娩的新生儿头围和身长均低于甲状腺功能正常孕妇所分娩的新生儿(P值均<0.05)。孕期亚临床甲状腺功能减退症是早产(OR值为3.43,95%CI为1.26~9.31)、胎儿窘迫(OR值为3.67,95%CI为1.45~9.28)、婴儿视力发育不良(OR值为5.53,95%CI为1.13~26.94)和婴儿神经精神发育不良(OR值为10.84,95%CI为0.96~122.22)的危险因素;孕期单纯低T4血症是后代发生胎儿窘迫(调整后的OR值为2.95,95%CI1.08-8.05)和小于胎龄儿的危险因素(调整后的OR值为3.55,95%CI1.01-12.83);孕期临床甲状腺功能亢进症孕妇后代更容易发生听力发育不良(调整后的OR值为12.14,95% CI1.22-120.70)。(3)孕期母体血清甲状腺功能相关激素指标水平与新生儿体格发育指标的关系。孕期母体TSH水平处于不同百分段的孕妇所分娩的活产儿出生时身长和头围差异均有显著统计学意义(P值均<0.05),而出生体重、出生胸围差异均无显著性(P值均>0.05);总体上孕期孕妇TSH水平与新生儿出生时的体格测量指标(体重、身长、头围、胸围)均呈现出倒“U”字形的分布模式。孕期母体fT4水平处于不同百分段的孕妇所分娩的活产儿出生时体重、身长、头围和胸围差异均无显著统计学意义(P值均>0.05);总体上孕期孕妇fT4水平与新生儿出生时的体格测量指标(体重、身长、头围、胸围)亦均呈现出倒“U”字形的分布模式。孕期母体tT4水平处于不同百分段的孕妇所分娩的活产儿出生时体重、身长、头围和胸围差异均无显著统计学意义(P值均>0.05);孕期母体tT4水平与新生儿出生时体格测量指标之间的曲线关系并不明显。(4)孕期母亲血清甲状腺功能相关激素指标水平与后代神经精神发育的关系。孕期母体TSH水平处于不同百分位段的孕妇所分娩的活产儿在出生后18~30个月时的精神发展指数(MDI)差异有统计学意义(P<0.05),而运动发展指数(PDI)差异无统计学意义(P>0.05);孕期母体fT4和tT4水平处于不同百分位段的孕妇所分娩的活产儿在出生后18~30个月时的MDI和PDI差异均无统计学意义(P值均>0.05)。活产儿出生后18~30个月时的MDI与孕期母亲血清TSH水平关系较为密切,当TSH水平的标准差分(Z分)大于1或小于-2时,婴儿MDI水平下降的幅度较为明显;婴儿18~30个月时的MDI与孕期母亲血清fT4和tT4水平均呈现倒“U”字形关系;孕期母亲血清TSH和fT4的“Z”分与婴儿18~30个月时PDI的曲线关系并不明显;孕期母亲血清tT4的“Z”分与婴儿18~30个月时PDI呈现为“U”字形关系。
　　结论：(1)孕期不同类型甲状腺功能异常对胎儿发育的影响存在一定差别。临床甲状腺功能减退症孕妇更容易发生孕期胎儿流失;单纯高T4血症孕妇更易发生自然流产;孕期孕妇患有临床甲状腺功能减退症是胎儿发生先天性循环系统畸形的危险因素;孕期孕妇单纯低T4血症是胎儿发生先天性骨骼肌肉畸形的危险因素;孕期亚临床甲状腺功能减退症孕妇更容易发生早产、死胎、小于胎龄儿、视觉发育不良和神经精神发育不良等;临床甲状腺功能减退症孕妇更容易分娩低出生体重儿;孕期临床甲状腺功能亢进症更容易导致婴儿听力发育不良。(2)孕期母亲血清TSH水平与新生儿体格发育关系更为密切。孕期TSH水平过高或过低对新生儿出生身长和出生头围影响均较为明显;孕妇血清TSH和fT4水平均与新生儿出生时的体重、身长、头围和胸围均呈现出倒“U”字形的分布模式,即孕期TSH和fT4水平过高或过低新生儿各类体格测量指标均具有相对偏低的趋势;孕妇血清tT4水平与新生儿出生时的体格测量指标之间的关系并不明显。(3)孕期母亲血清TSH水平对后代神经精神发育更有预测价值。孕期TSH浓度过低(小于P2.5)或过高(大于>P90),孕妇分娩的活产儿出生后18~30个月时的MDI均相对较低;当孕期母亲血清TSH水平的“Z”分大于1或小于-2时,婴儿的MDI水平下降较为明显;孕期母亲血清 fT4、tT4水平与婴儿的MDI水平呈现倒“U”字形关系,即孕妇血清fT4、tT4水平偏高或偏低都会对婴幼期的MDI水平产生一定的影响。

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1 前言

2 研究对象与方法

2.1 研究对象

2.2 研究方法与内容

2.3 先天性出生缺陷分类

2.4 质量控制

2.5 数据统计分析

2.6 伦理学论证

2.7 课题实施技术路线图

3 结果

3.1 研究对象的一般情况

3.2 不同孕期孕妇甲状腺相关激素水平的分布与甲状腺功能异常的判定标准

3.3 孕期母体甲状腺功能异常与出生缺陷和不良妊娠结局的关系

3.4 孕期母体甲状腺功能相关激素水平与新生儿出生时体格发育指标之间的关系

3.5 孕妇母体TSH、fT4、tT4水平与婴儿神经精神发育的剂量反应关系

4 讨论

4.1 不同孕周母体血清TSH、fT4、tT4水平差异显著，应建立不同孕周参考标准

4.2 孕期母亲甲状腺功能异常对胎婴儿的健康产生严重影响

4.3 孕期母体TSH、fT4水平与新生儿体格测量指标呈现倒“U”字形关系

4.4 孕期母体TSH水平与活产儿出生后18～30个月神经精神发育关系更为密切

5 结 论

5.1 孕期不同类型甲状腺功能异常对胎儿发育的影响可能存在一定差别

5.2 孕期母体血清TSH水平与新生儿出生时体格发育状况关系更为密切

5.3 孕期母亲血清TSH水平对后代神经精神发育更有预测价值

6 本研究创新性的自我评价

6.1 明确地阐明了孕期孕妇甲状腺功能异常与不良妊娠结局间的因果关联

6.2 系统地探讨了孕期各种甲状腺功能异常与后代各系统出生缺陷发生的关系

6.3 精确地描述了孕期母体 TSH、tT4、fT4水平与后代体格发育和神经精神发育的剂量反应关系

7 研究不足及进一步研究方向

参考文献

9 附录

孕期甲状腺功能异常对后代认知功能的影响