氟康唑-金属配合物的合成与体外抗真菌活性研究

摘要

随着临床上广谱抗生素及激素类药物的大量使用、艾滋病的流行、器官移植的开展及免疫抑制剂的使用,导致深部真菌的感染日益严重。以氟康唑为代表的三唑醇类抗真菌药物通过竞争性抑制真菌中麦角甾醇的合成而抑制或杀灭真菌,对于治疗深部真菌感染具有抗菌谱广、抗真菌活性强、毒副作用小等显著疗效而受到人们的重视。但是,随着氟康唑在临床的广泛应用,耐药问题日益显著,因此,寻找广谱、低毒、高效的抗真菌药仍然十分必要。目前,国内外已通过各种方法合成了大量的氟康唑衍生物,但对于氟康唑金属配合物的研究还鲜见报道。本文利用氟康唑(HFlu)与多种过渡金属的盐(银盐、锌盐、镉盐、铜盐、钴盐、铁盐、锰盐、铅盐等)在一定条件下反应,共合成了17个结构不同的氟康唑金属配合物,并对其配合物进行了结构表征:参照美国NCCLS提出的抗真菌敏感性标准化试验方法(RPMI1640液体稀释法),共选择了6种标准菌株:白色念珠菌ATCC10231,酿酒酵母菌AS2.1190,高大毛霉菌MIG3.3,米根霉菌AS3.866,黑曲霉菌ATCC16404,绳状青霉菌MIG3.104；4株临床分离菌株:白色念珠菌2株,近平滑念珠菌1株和热带念珠菌1株,对所合成的晶体进行了体外抑菌活性的测试,同时做了不同PH值及培养基对配合物体外抑菌的影响试验。初步的体抑菌实验结果表明,新合成的配合物表现出了不同的抗菌效果,其中Ag(Ⅰ)配合物抗菌活性最强,对所选菌株的抗菌活性均明显优于氟康唑；所合成的17个配合物中,有9个对酿酒酵母菌、7个对白色念株菌临床分离株、11个对近光滑念珠菌,4个对热带念珠菌的体外抑菌略高于氟康唑；而配合物对丝状真菌的抑菌活性则提高较显著,有8种对高大毛霉菌的抑菌活性优于氟康唑,有9种对米根霉菌的抑菌活性优于氟康唑,有12种对绳状青霉菌的抑菌优于氟康唑,有11种对黑曲霉菌的抑菌活性优于氟康唑。另外不同培养条件(培养基、PH值)对药物的抗真菌活性有较大影响,使用PRMI640液基培养基,PH=7.0时,抗菌活性最强,在SDB培养基下抗菌活性明显下降,在酸性条件(PH=5.5)或碱性条件(PH=8.0)时其抗真菌活性均有所下降。进一步分析发现,配合物的抑菌活性与其稳定及配合物结构存在一定的关系:稳定性弱的配合物其抑菌活性较强;结构简单的一维螺旋链状结构对配合物的抑菌活性有利,复杂结构将降低其抑菌活性。