复杂网络用于典型环境内分泌干扰物毒性通路的研究

摘要

取代苯类化合物以及全氟化合物同属于内分泌干扰物，由于其结构的特殊性，使得进入环境和人体后无法降解，并干扰机体的正常的信号通路，导致人体激素水平失衡。因此，该类化学物质的毒理学评价，成为了其管理的重要环节，近年来得到了世界范围内的广泛重视。现有的毒性评价方法，对化合物的研究多限于单一靶点、单一机制的研究，无法整体性的对其毒性机理进行系统的评价。因此，基于整体通路的评价方法是当今对取代苯类及全氟化合物毒性效应完整、全面、准确评价的必然要求。“复杂网络”技术由于其整体性、系统性的分析特点，为取代苯类及全氟化合物毒性机制评价提供了一种新的途径。　　首先通过“复杂网络”技术构建了20个取代苯类内分泌干扰物与71个有效靶标的相互作用网络，分析其网络的拓扑系数后获得6个基因作为网络的中心节点基因并带入KEGG信号通路数据库。通过复杂网络预测取代苯类化合物可通过与靶标基因ESR2和MMP9的作用影响雌激素信号通路；通过与靶标基因HIST3H3和MMP9的作用影响前列腺癌及多发性骨髓癌的误转录调节通路。其中，多发性骨髓癌误转录通路可能是取代苯类内分泌干扰物毒性作用的一条新的信号通路。同时，我们选择了中心节点蛋白NR1I2和MMP9与中心节点化合物C133作为研究案例，进行了分子动力学模拟，研究其相互作用的稳定性。通过分析动力学前后靶标蛋白氨基酸相互作用网络、配体受体之间形成氢键情况的变化，发现取代苯类化合物与NR1I2和MMP9靶标蛋白的结合更为牢靠，相互作用更为强烈。进一步说明内分泌干扰物一旦进入人体，则可能更为优先并稳定的与受体蛋白结合，严重的影响人类健康。　　其次，通过“复杂网络”技术构建了10个全氟化合物与82个有效靶标的相互作用网络，并通过网络拓扑性质分析获得其中心节点基因GLTP、HBG1、HSD17B1和SHBG，其中HSD17B1参与类固醇类激素的生物合成通路。推测全氟化合物影响雌激素相关的生理途径中，HSD17B1是其潜在的作用靶标。同时，对GLTP、HBG1、SHBG靶标基因参与的疾病进行分析，通过化合物-靶标相互作用网络将全氟化合物与疾病相互联系。在全氟化合物的作用靶点以及作用通路不清晰的情况下，为全氟化合物影响相关疾病的研究的提供一定的理论依据。　　在本论文中，通过计算手段建立化合物与生物体的多个基因之间的“复杂网络”，有利于从蛋白质/基因的整体活动的角度出发，将化合物和机体信号通路相互联系，揭示和阐明化学物质对机体通路的影响，进而从系统和整体层面上阐明化学物质的复杂作用机制并预测潜在的毒性效应，为环境污染物的机制研究提供了一种新的手段。

目录

声明

第一章 绪论

1.1 内分泌干扰物概况

1.2 目标化合物毒性的研究进展

1.3 复杂网络概况

1.4 小结

1.5 本论文研究内容及目的

第二章 复杂网络用于取代苯类化合物毒性的研究

2.1 研究背景介绍

2.2 本工作的创新点

2.3 实验准备与方法

2.4 结果与讨论

2.5 分子动力学模拟分析

2.6 结论

第三章 复杂网络用于全氟化合物毒性的研究

3.1 研究背景介绍

3.2 实验准备与方法

3.3 全氟化合物-靶标基因相作用网络的结果与讨论

3.4 分子动力学模拟分析

3.5 结论

参考文献

在学期间的研究成果

致谢

附录