儿童噬血细胞淋巴组织细胞增生症的预后相关因素的COX回归分析

摘要

目的:噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlyphohistiocytosis，HLH)，是一种免疫紊乱导致的以发热、肝脾大、各类血细胞减低、高甘油三脂血症或低纤维蛋白原血症等为主要表现的多器官功能障碍，其特点是在骨髓、淋巴结或其他组织中可发现明显的噬血现象，因而又称噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)。HLH大多发生在儿童，分为家族遗传性和非家族遗传性，也被称作原发性和继发性，在这两种形式，尽管化疗和或免疫治疗常常能获得缓解，但其死亡率仍相当高，原发性噬血仍需要干细胞移植来获得永久缓解，而继发性噬血可不通过移植得到缓解，大部分的死亡产生于未开始治疗前。目前关于影响HLH预后的相关因素没有较为统一的认识。本文通过COX比例风险模型，收集HLH患儿的可能与预后相关的因素进行单因素及多因素分析，探讨预后相关的危险因素，了解长期生存可能性，为临床早期判断HLH患儿预后提供临床依据。　　方法:收集2008年1月至2012年12月期间于入住我院后确诊为噬血细胞淋巴组织细胞增生症的115例患儿的临床及实验室指标进行回顾性分析。所有病例诊断均符合2004年修订版HPS/HLH诊断标准。选择年龄、性别、入院前发热天数、病程中是否出现消化道出血（包括呕血、血便或黑便，但除外大量鼻衄）、脾脏肿大、入院时的中性粒细胞计数、血小板计数、血红蛋白、乳酸脱氢酶、初诊血清白蛋白、谷丙转氨酶、部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、铁蛋白、甘油三酯及NK细胞比值和治疗中是否用激素、使用激素后体温是否下降、是否使用环孢素A(cyclosporine A，CsA)、是否使用足叶乙甙(etoposide，VP16)等。所有患儿自入院之日起纳入观察病例，记录相关数据，并对患儿的结局（死亡）进行随访。采用SPSS17.0软件进行统计学分析，生存分析采用Kaplan-Meier法。选用COX回归分析方法对选取的研究因素进行单因素和多因素分析，进入及剔除标准为0.05，计算相对危险度(relative risk，RR)。　　结果:　　1本研究中115例HLH患儿中有24例预后不良，其发生率为20.87％。发病年龄从6月～15岁不等，平均发病年龄4.6岁。24例预后不良的患儿中男性患儿9例，女性15例，男女比例1∶1.67，均于确诊后2月内死亡，最短7天。　　2单因素COX分析结果表明:协变量X4(消化道出血,p=0.00，RR=0.234)、协变量X12(初诊时部分凝血活酶时间＞60s，p=0.00，RR=5.243)、协变量X13(血浆纤维蛋白原＜0.5g/L，p=0.00，RR=0.252)、X18(使用激素后体温是否下降，p=0.006，RR=0.129)与预后密切相关，有统计学意义(p＜0.05);年龄、性别、入院前发热天数、脾脏肿大(≥4cm)、入院时的中性粒细胞计数、血小板计数、血红蛋白含量、谷丙转氨酶升高(≥3倍正常值）、乳酸脱氢酶升高、铁蛋白升高、甘油三酯升高、血清白蛋白降低及NK细胞比值减少，以及治疗中是否使用激素、是否使用CsA、是否使用VP16等均无统计学意义(p＞0.05)，提示与预后无关。　　3 COX模型逐步剔除相关因素后，以p＜0.05为差异有统计学意义，筛选出有显著意义的预后因素:X4(消化道出血，p=0.005，RR=3.276，95％CI=1.443-7.440)和X11(初诊时部分凝血活酶时间＞60s，p=0.000，RR=5.803，95％CI=2.448-13.757)，且两者均为相对独立的危险因素(B＞0，RR＞1)。　　结论:　　1、本研究中HLH患儿预后不良发生率20.87％，男女比例1∶1.67，女性多于男性，男性预后不良发生率为16.98％，女性预后不良发生率为24.19％。　　2、在病程合并消化道出血是预后不良的独立危险因素之一，合并消化道出血的患儿预后不良的风险为病程中无明显消化道出血患儿的3.276倍，这为早期判断预后及病程中治疗观察提供依据。　　3、HLH患儿在初诊时APTT＞60s死亡风险为APTT＜60s患儿的5.803倍。凝血功能障碍患儿是独立增加预后不良风险的因素之一，尽早纠正凝血功能障碍，减少脏器出血风险对改善预后有一定积极作用。　　4、单因素分析显示使用激素后体温是否下降可能于与预后不良发生密切关系，但多因素分析结果显示无统计学意义。在治疗中使用激素的病例模型中，1周内体温稳定者预后较好(p=0.034，RR=4.781,95％CI=1.124-20.343)。　　5、单因素分析显示初诊时FIB＜0.5g/L可能与预后有密切关系，但多因素分析并无统计学意义，与临床工作总结不一致，故其相关性有待进一步研究。　　6、HLH患儿初诊时是否存在高乳酸血症、低蛋白血症、谷丙转氨酶水平升高（≥3倍正常值）、高铁蛋白血症、高甘油三酯、NK细胞比值、及治疗中是否使用激素、是否使用CsA、是否使用VP16对于生存时间无显著影响。

目录

声明

英汉缩略词名词对照

摘要

前言

1 资料与方法

1．1 研究对象

1．2 入选标准

1．3 临床治疗及预后判断

1．4 病历资料

1．5 研究因素及其赋值

1．6 统计学处理

2 结果

2．1 临床特点

2．2 生存时间与相关因素

3 讨论

3．1 预后与年龄、性别

3．2 预后与血液异常

3．3 预后与消化道症状

3．4 预后与体温

3．5 预后与治疗

3．6 本研究的局限性

全文总论

参考文献

文献综述 儿童噬血细胞淋巴组织细胞增生症研究进展

致谢

攻读硕士学位期间发表论文