皮肤结核病多中心临床回顾性调查及结核相关性脂膜炎的临床研究

摘要

皮肤结核病(cutaneous tuberculosis,CTB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)感染所引起的皮肤黏膜感染。其发病为结核分枝杆菌经内源性和外源性两种途径侵入人体皮肤。结核杆菌进入机体后视机体的抵抗力不同,可表现为多种感染形式,但更多的表现为潜伏感染状态(latent tuberculosis infection, LTBI),当机体的抵抗力下降时,细菌可大量繁殖,引起组织和脏器的损害。结核分枝杆菌感染皮肤可造成多种多样的皮肤损害,表现为皮肤结核(又称真正的皮肤结核, true tuberculosis)及发疹性皮肤结核(又称结核疹,tuberculids),两者统称为CTB。　　我国是结核病发病率较高的国家,众多的流行病学及临床研究已经明确肺结核及肺外结核的流行特征及临床表现特点,为结核病防治研究提供了有力的保障。尽管皮肤结核病在结核病所占比例小于1％,但考虑到我国结核病发病总体人数高,以及由LTBI后引发的结核疹日趋增加,皮肤结核病不可忽视。目前国内外关于肺结核及肺外其他部位结核的研究报道很多,日本、印度等国也有关于CTB的大样本流行病学研究报道,但国内缺乏关于CTB的大样本回顾性研究。为了解我国皮肤结核病临床流行病学特征,我们在国内首次开展了多中心皮肤结核病的回顾性分析,以提高对皮肤结核病临床认识和防治水平。　　发疹性皮肤结核通常是机体针对结核分枝杆菌感染所引发的超敏反应在皮肤的表现。临床较为常见的表现为结核相关性结节性血管炎(nodular vasculitis,NV)或结节性红斑(erythema nodosum,EN)等。结节性血管炎或结节性红斑是一组好发于女性双下肢的累及脂膜的慢性炎症。此类疾病病因复杂且隐匿,因通常病因难以明确而缺乏针对性治疗手段,病情易反复迁延,严重影响患者生活质量。LTBI被认为在本病发病中起重要作用,但缺乏大样本资料评价LTBI与本病的相关性。为客观评价结核分枝杆菌感染在本病中的作用并指导临床治疗,我们开展了结核相关性脂膜炎临床研究。　　为此,本课题由两个部分组成。第一部分在国内四家三甲医院单位开展皮肤结核病的临床回顾性调查,以了解我国皮肤结核病的临床流行病学特征。第二部分针对临床脂膜炎患者开展结核杆菌感染的相关检测及观察TB相关性脂膜炎的抗结核治疗反应,以评价LTBI在脂膜炎发病中的作用。　　第一部分皮肤结核病多中心临床回顾性调查　　1.研究对象我国4家三级甲等医院皮肤科存有较为完整病史资料以来,通过临床及病理明确诊断为CTB的患者1194例,其中处于西南地区的第三军医大学附属西南医院(中心1)703例、西北地区的第四军医大学附属西京医院(中心2)301例、华中地区的武汉第一医院(中心3)173例及华东地区的杭州市第三人民院(中心4)17例。　　2.方法主要采用回顾性调查分析的方法,收集研究对象的临床资料,包括一般资料、临床皮损表现、组织病理表现、既往结核病史、结核接触史,合并疾病等,并以表格形式登记汇总整理;所得数据采用SPSS19.0统计软件进行统计分析,主要包括一般资料的描述性分析,组间率的比较采用皮尔森卡方检验。　　3.结果1194例CTB患者中皮肤结核666例(55.78%),其中LV58.71%、TVC33.93%,为该类CTB的主要构成;结核疹528例(44.22%),而EI占80.87%为其主要构成;不同年龄段 CTB的分布不同,61.87%的患者为10~39岁,其中所占比例最大的为20~29岁及10~19岁均为22.81%,青中年个体为CTB的好发人群;男:女为1:1.4;不同年限不同类型CTB分布不同,中心1于上个世纪60年代开始皮肤结核的诊出例数逐渐减少,且结核疹低于皮肤结核,90年代末期开始至2005年皮肤结核的诊出例数逐渐增加,且结核疹逐渐高于皮肤结核,其余3个中心均为皮肤结核高于结核疹;不同类型 CT B的皮损类型及好发部位不同, LV的皮损类型主要为斑块(38.42%),其次为红斑(33.90%)、丘疹(22.03%),TVC中以斑块(48.28%)及增生(41.95%)为主要皮损表现,SFD及TCU均以溃疡、糜烂为主,而结节为EI最常见皮损表现(82.89%);LV主要发病部位为面部(53.39%),TVC为足部(35.36%)及臀部(33.15%),SFD则主要为躯干(28.13%)及四肢(其中上肢占28.13%,下肢25.00%),TCU最常见于肛周(68.75%),EI好发于下肢(96.03%),PNT以四肢(上肢77.27%,下肢75%)多见。　　4.结论 CTB病程长,平均病程为5.5年,皮肤结核中LV及TVC最常见,结核疹中则为 EI;不同地区 CTB的好发年龄大致相同,以中青年最为多见;不同时间段CTB的发病不同,位于西南地区的中心1近年来结核疹的诊出比例明显高于皮肤结核,在西南结核病高流行区,CTB的主要构成有向临床特征不够典型、难以找到病原菌的结核疹发展的趋势。　　第二部分结核相关性脂膜炎的临床研究　　1.研究对象2011年1月至2013年8月间,于第三军医大学附属西南医院门诊或病房就诊,根据临床及病理表现明确诊断为脂膜炎,且行 TST(和)或同时行T-SPOT.TB检查的患者282例。　　2.方法根据TST结果及其阳性反应级别分为PPD阴性组及PPD阳性组,其中PPD阳性组又分为PPD1+、PPD2+、PPD3+三组,此外根据T-SPOT.TB结果分为T-SPOT.TB阴性组及T-SPOT.TB阳性组,对比分析各组间临床及病理特点;对病因不明、PPD2+或3+且同时T-SPOT.TB阳性的高度怀疑发病与LTBI相关的患者进行9个月异烟肼(INH)、利福平(RFP)及乙胺丁醇(EMB)三联抗结核治疗,并于治疗的第1个月、3个月、6个月、9个月进行病情随访观察。所得数据采用SPSS19.0统计软件进行统计分析,主要包括一般资料的描述性分析,组间率的比较采用皮尔森卡方检验,两种检测方法吻合度采用kappa检验,检验水准为α=0.05。　　3.结果共282例皮肤脂膜炎患者,其中男性30例,女性252例,男女比例约为1:8.4,年龄13~75岁,平均37.23±13.06岁;病程从2天~30年不等。282例患者中106例同时行T-SPOT.TB检查,结果阴性24例(22.64%),阳性82例(77.36%);PPD阴性为6例(5.66%),PPD阳性100例(94.34%),其中PPD1+为9例,PPD2+16例,PPD3+75例。比较TST及T-SPOT.TB两种方法的结果差异,具有统计学意义(χ2=17.300, P<0.001),提示本研究中两种方法检测结核结果存在差异,阳性率不同,且一致性差(κ=0.340,P<0.001)。282例脂膜炎患者中,PPD阳性组与PPD阴性组间组织病理改变存在差异,在表皮、脂肪层受累、炎性浸润细胞类型、有无上皮样肉芽肿方面的差异有统计学意义(P<0.05);不同 PPD阳性级别组间其组织病理特点间差异无统计学意义(P>0.05);T-SPOT.TB阴性组及阳性组间组织病理表现在表皮、脂肪层受累情况、主要浸润细胞及血管受累方面的差异无统计学差异(P>0.05),而在有无上皮样肉芽肿方面的差异有统计学意义(P<0.05),上皮样肉芽肿更多见于阳性组的患者。抗结核治疗患者82例中75例完成了随访,其中治愈67例(89.33%,67/75),复发7例(9.33%,7/75)。7例复发患者中,2例在随访完成后出现新发皮损、3例在治疗开始后第3个月复发、2例于治疗第2个月出现新发皮损,以上复发病例均继续予以四联(RFP+INH+EMB+PZA)抗结核治疗,皮损在调整治疗方案1~3个月后逐渐消退;其中1例于随访第9个月出现新发皮损(<5个),该患者继续予以三联抗结核治疗后皮损于1m内逐渐消退,且于3个月后随访基本消退无复发。另1例患者于治疗后第三个月出现复发,予以上述四联抗结核治疗,且将RFP调整为利福喷丁(PFT)0.3g1/7日治疗后1个月,皮损渐好转,但在治疗第9月时再次复发,且较之前加重,表现为双下肢新发多个疼痛性鸡蛋大小红斑及皮下结节,再次调整治疗方案,予以二线抗结核药物治疗,加用左氧氟沙星(LVFX)、对氨基水杨酸(PAS)同时予以解热镇痛对症处理,1个月后患者皮损开始消退,无新发。　　4.结论皮肤脂膜炎的发病与结核感染密切相关,尤其是LTBI,TST、T-SPOT.TB检测阳性及皮肤组织病理中出现脂肪层以小叶受累为主或混合型炎症、上皮样和(或)多核巨细胞浸润为主以及存在上皮样肉芽肿是脂膜炎与结核感染相关的线索;本研究结果表明对此类结核相关性脂膜炎患者进行规范化抗结核治疗有效。

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第一章 前言

第二章 皮肤结核病多中心临床回顾性调查

2.1 材料与方法

2.1.1 研究对象

2.1.2 方法

2.2 结果

2.2.1 入选患者临床一般资料分析

2.2.2 不同年龄段皮肤结核病的分布情况比较

2.2.3 不同时间段皮肤结核病的分布情况

2.2.4 不同类型皮肤结核皮损表现及发病部位比较

2.2.5 中心1、中心3不同类型皮肤结核病理特征比较

2.3 讨论

第三章 结核相关性脂膜炎的临床研究

3.1 材料及方法

3.1.1 研究对象

3.1.2 方法

3.2 结果

3.2.1 入选患者临床一般资料分析

3.2.2 TST及T-SPOT.TB检查结果比较

3.2.3 组织病理学表现

3.2.4 治疗与疗效随访

3.3 讨论

全文总结

参考文献

文献综述

参考文献

攻读学位期间发表的论文

致谢